提示
前言
小儿神经外科泛指18岁以下需外科治疗的神经系统疾病的亚专科。主要疾病范围包括：儿童脑肿瘤（颅咽管瘤、生殖细胞瘤、胶质瘤等）、儿童脑血管病（脑动静脉畸形、烟雾病、海绵状血管瘤等）、发育畸形（脊髓拴系综合征、狭颅症、Chiari畸形、蛛网膜囊肿等）、颅脑外伤、脑瘫运动障碍、脑积水、难治性癫痫等。浙大二院小儿神经外科由徐锦芳主任负责，每年手术患者约500例。浙大二院有完善的儿科、儿童麻醉、儿童护理等团队，有神经外科各个亚专科做支撑，多学科协作治疗从婴幼儿到各个年龄段的小儿神经外科疾病，很多是鞍区、松果体区、脑干等复杂疑难脑肿瘤，以及复杂脊髓疾病、烟雾病、难治性癫痫等。从466期开始系列报道该专业组的相关病例，与同道共享，并希望同行们提出宝贵意见和建议，加强合作与交流，推动小儿神经外科诊治水平的共同提高。
病史简介
患者女，2岁5个月，因“反复呕吐12天，伴站立不稳1天”入院。
患儿12天前在家中无明显诱因下出现呕吐，当天呕吐5次，非喷射性，呕吐物为胃内容物，伴腹痛，无头痛头晕，无视物模糊，无发热，无腹泻，无咳嗽咳痰等不适，此后患儿反复呕吐，每天呕吐2～3次，以凌晨发作为主，4天前至当地医院就诊，予益生菌口服治疗，患儿未再呕吐。1天前患儿在玩耍过程中被撞倒致后脑勺着地，当时有哭吵，无呕吐，后出现站立不稳，行走困难，哭吵增多，今患儿再次出现呕吐3次，呈喷射状，呕吐物为胃内容物，无胆汁及咖啡样液体，精神软，嗜睡，当地医院查头颅CT提示：“脑积水，鞍上池显示不清，上方见类圆形低密度灶，两侧脑室旁低密度影”，查头颅MRI提示：“鞍区占位性病变伴梗阻性脑积水及周围脑白质水肿”，予甘露醇40ml微泵泵注一次降颅压，西咪替丁静滴护胃，现为求进一步治疗，急诊拟“颅内占位性病变”收住入院。
病来，患儿神清，精神软，胃纳差，睡眠多，尿量一般，大便正常，体重生理性增长。
查体：神志尚清，精神较软，双侧瞳孔等大等圆，直径3mm，对光反应灵敏，视力视野检查不能配合，咽部无充血，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，心律齐，心音中，未闻及病理性杂音，腹软，无压痛，四肢肌张力正常，上肢肌力V级，下肢肌力V-级，双侧巴氏征阳性。
诊治经过
入院后完善各项术前准备，头颅CT及MR提示：鞍区囊实性占位，约3.8cm×3.0cm×2.9cm大小，增强扫描环形强化局部结节状强化，幕上脑积水伴间质性水肿（图1）。
经术前准备后全麻下行内镜下经鼻蝶鞍区肿瘤切除术。术中经鞍底切开硬膜，见鱼肉状肿瘤组织溢出，取少量组织送冰冻病理切片考虑神经上皮性肿瘤。肿瘤血供较丰富，与视神经和下丘脑局部有粘连，镜下逐步全切病灶，解剖保留双侧视束，同时行三脑室底部造瘘，可见脉络丛组织。取大腿阔筋膜、脂肪组织、人工脑膜、鼻中隔粘膜瓣、生物蛋白胶等重建颅底，手术经过顺利，术中未输血（图2）。术后复查CT/MR，提示肿瘤全切（图3）。
患者术后目前一般情况良好，无明显脑脊液漏，无明显新发神经功能障碍。
查体：神志清，精神稍软，双侧瞳孔等大等圆，直径3.5mm，左侧对光反应灵敏，右侧对光反应迟钝，视力视野检查不能配合。心律齐，窦性心律，未闻及杂音，双肺听诊呼吸音增粗，未闻及明显干湿啰音；腹软，肝脾肋下未及，肝区、肾区压痛、叩痛、Murphy's无法评估。移动性浊音阴性，双下肢无凹陷性水肿，四肢肌力4+级，左上肢肌张力稍高，双侧膝腱反射++，左侧病理征可疑阳性，克氏征阴性，布氏征阴性。
病理结果
术后病理报告：（鞍区）低级别胶质瘤，考虑毛细胞星形细胞瘤，待分子检测进一步明确（图4）。
免疫组化结果：B1-01：GFAP(局灶+)，Olig2(+)，Vimentin(+)，Nestin(+)，Synaptophysin(+)，NFP(局灶+)，NeuN(-)，IDH1(R132H)(-)，ATRX(存在)，p53(1%)，Ki-67(15%)，H3 K27M(-)， H3 K27me3(+)，H3.3 G34R(-)，CD34(血管+)，ChromograninA(-)，BRAF V600E(-)，EMA(-)，TTF-1(SPT24)(-)，MAP-2a.b.c(+)，SMARCA4/BRG1(+)，INI1/SMARCB1(+)。
图4. 病理诊断：低级别胶质瘤，考虑毛细胞星形细胞瘤。
讨论
视路胶质瘤 （Optic pathway glioma，OPG）起源于视觉通路或下丘脑的任何部分，病理学类型多为低级别胶质瘤，好发于儿童，约占所有儿童颅内肿瘤的3%-5%，可导致严重的视觉和内分泌功能障碍[1]。
临床上根据是否与1型神经纤维瘤病（Neurofibromatosis type 1，NF-1）相关，将OPG分为NF-1相关型和散发型。15%的NF1患者会发生OPG，25%-50%的OPG患者患有NF1，但确切比例各不相同[2]。NF1相关型OPG更易累及双侧视神经，散发型OPG更好发于视交叉及下丘脑。NF1的OPG通常出现在前视觉通路，并且有可能保持无症状，其他表现有眼球突出或视力丧失，且仅限于一侧视神经。散发型OPG通常累及视交叉和下丘脑，早期即可出现较为严重的临床症状，除了下丘脑-垂体功能异常、性早熟、间脑综合征、脑积水等表现以外，还表现为双侧视野缺损和视力丧失，更容易进展，需要更积极地进行干预[3]。眼科症状是OPG最常见的临床表现，故视力、视野检查应覆盖OPG诊断、治疗及复查的全过程，但目前仍缺乏易于配合的儿童尤其幼儿的视力视野检测方法。本例患者2岁5个月，没有NF1表现，以脑积水头痛呕吐症状首诊，但因年龄较小不能配合视力视野检查。
OPG影像学表现为在视觉通路上有囊性或实性占位，也可表现为视觉通路的弥漫性增粗。CT平扫显示病变呈低或等密度，偶可见钙化。OPG实性部分在MRI T1相上呈低或等信号，在T2相上呈等或稍高信号，增强扫描呈不均匀明显强化，囊性部分在T2相上呈高信号，FLAIR不被抑制。囊变在散发型OPG中更为常见[4]。激素水平和肿瘤标志物检测有助于鞍区OPG与颅咽管瘤、垂体腺瘤及生殖细胞肿瘤等的鉴别。本例患者术前诊断不完全排除颅咽管瘤及生殖细胞瘤等，但是激素水平及肿瘤标志物等均无明显异常，高度怀疑胶质瘤。
根据2021年世界卫生组织对中枢神经系统肿瘤的分类，起源于视通路的OPG主要是毛细胞型星形细胞瘤，一小部分是毛粘液样星形细胞瘤，偶见高级别胶质瘤。其发病与MAPK信号传导通路上的基因突变相关，如BRAF突变或融合、 FGFR1突变或重构、 NF-1突变以及 NTRK基因家族融合等。毛细胞型星形细胞瘤患者中，70%以上可观察到 KIAA1549- BRAF基因融合，合并该基因突变的肿瘤患儿大多预后良好，5%存在BRAFV600E突变，其预后最差。利用分子分型进行风险分层，有助于临床决策和治疗强度的选择。合并NF-1、KIAA1549-BRAF、CRAF等分子特征的可归类为低风险，合并BRAF V600E、IDH1、FGFR1等特征的可归类为中风险，而合并H3K27M或同时具有BRAF V600E突变及CDKN2A缺失的则为高风险[5]。本例患者BRAF阴性，其他相关分子检测待结果。
OPG自然病程多变，诊疗过程涉及神经外科、儿科、眼科、内分泌科、放射科、病理科、肿瘤科、放疗科等多学科的合作，治疗策略存在个体化差异，但OPG的标准治疗策略目前仍未完全确定。
OPG的主要治疗方式包括随访观察、化疗、放疗以及手术。OPG的进展相对缓慢，少数患者在未给予干预的情况下肿瘤甚至可自发消退，多见于NF-1相关型OPG。对于偶然发现的OPG，在无明显临床症状时，可暂予以定期复查。何时予以干预，以及疾病的最优化管理策略，目前仍无确切定论。治疗策略的选择主要取决于病情的进展程度、肿瘤的位置、NF-1的相关性、患儿的年龄及肿瘤的病理学类型等[6]。
目前为止，化疗仍是OPG的主要治疗方法。尽管一些研究报道的是低级别胶质瘤患者的治疗结局，而不仅仅是OPG，但卡铂和以长春新碱为基础的化疗以及其他方案的治疗已被证明在肿瘤控制方面有效。5年无进展生存期（PFS）率约为40%-60%。因此，全球多个指南推荐以卡铂和长春新碱为基础的化疗作为OPG的一线治疗。有学者认为，化疗更适用于轻症OPG患儿的一线治疗，或肿瘤切除术后的辅助治疗[7]。研究报道对于视交叉-下丘脑的胶质瘤患儿，化疗效果并不理想，化疗期间约有70%的患儿疾病进展[8]。放疗被用作辅助治疗选择，推荐用于5～7岁以上的散发型、进展性或化疗无效的OPG患儿[9]。随着OPG分子信息的重要性日益增加，最近的研究强调了手术活检的必要性[6]。OPG患儿存在以下情况时，手术应作为首选方案：(1)视力进行性恶化，眼球突出。(2)瘤体巨大、有囊肿形成，难以通过化疗减轻其占位效应。(3)瘤体堵塞脑室系统导致严重脑积水。(4)有下丘脑-垂体内分泌轴损伤的表现，尤其是婴儿[10]。一组165例OPG患者的回顾性研究认为，通过最大化切除肿瘤可以避免或推迟化疗或放疗，具有外生性囊性成分的患者更有可能从初次手术中获益，而放疗或化疗对这些患者无益[11]。本例患者视力检查不能配合，但患者瘤体巨大、有囊肿形成，且瘤体堵塞脑室系统导致严重脑积水，因而采取手术治疗。随着神经内镜设备及技术的进步，经鼻蝶内镜手术切除鞍区肿瘤较为成熟，本例患者内镜经鼻蝶手术，经过顺利，术后恢复良好。
因为OPG常合并某些基因突变，可能有靶向治疗的机会，目前有许多临床试验，主要集中在靶向MAPK通路的药物上。对于BRAFV600E突变的患者，使用BRAF靶向药物，治疗显示出一定效果。达拉非尼、曲美替尼被证明可以提高临床益处[12]。与NF1相关的OPG患者，司美替尼对治疗NF1相关丛状神经纤维瘤有益，用于治疗常规化疗难治性NF1相关低级别胶质瘤取得一定效果，肿瘤反应率（完全或部分反应）为40%[13]。其他靶向药物如作为一线治疗的泛RAF抑制剂托沃拉非尼在常规化疗难治性BRAF改变的儿科低级别胶质瘤中观察到的良好结果[14]。口服mTOR抑制剂依维莫司对复发进展性NF-1相关型LGG的疗效显著，68%的患儿疾病改善或稳定[14]。抗血管生成剂贝伐珠单抗在OPG的治疗中可能能促进肿瘤缩小、改善患儿的视力[15]。FGFR， ALK， ROS1以及 NTRK等突变在儿童LGG中较为少见，相关靶向治疗仍处于探究阶段[16]。本例患者肿瘤基本全切，后续拟根据复查情况及分子检测情况考虑辅助治疗。
综上所述，儿童OPG诊疗过程涉及多学科合作，治疗策略需要个体化制定。随访观察、化疗、放疗、靶向药物以及手术治疗等策略的选择取决于病情的进展程度、肿瘤的位置、NF-1的相关性、患儿的年龄及肿瘤的病理学类型等因素。今后还需要进一步积累OPG患者治疗研究的长期数据，以阐明各种常规方法及新兴潜在治疗方法在OPG治疗中的真正作用[17]。
参考文献
往期回顾
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