《Clinical & Experimental Metastasis》2025年2月10日在线发表瑞士University Hospital Zurich的Lena Kretzschmar , Hubert Gabrys , Anja Joye , 等撰写的《脑转移瘤切除术后的立体定向放射外科治疗（SRS）与大分割立体定向放疗(SRT)的比较-单中心分析。Postoperative stereotactic radiosurgery (SRS) vs hypofractionated stereotactic radiotherapy (SRT) for resected brain metastases - a single centre analysis》（doi: 10.1007/s10585-025-10334-5.）。

术后放疗改善脑转移灶切除术后的局部控制（LC）。与全脑放疗（WBRT）相比，立体定向放射外科（SRS）切除术瘤腔可显著减少认知副作用。然而，两项III期试验报告了SRS的次优LC，导致人们对大分割立体定向放疗（SRT）作为改善预后的替代方案的兴趣增加。这项基于前瞻性质量保证方案的单中心研究纳入了2018年2月至2023年6月期间接受SRS或SRT治疗的161例患者185个切除的脑转移瘤。根据瘤腔大小对患者进行治疗，SRS通常用于< 10cc的瘤腔，SRT用于容积较大的瘤腔。主要和次要终点分别为LC和放射性坏死（RN）。资料回顾性分析。中位瘤腔大小为13.3 cc， 20%的瘤腔接受SRS， 80%接受SRT治疗。12个月LC为92.6% (95-CI: 88.2 - 97.3%)， 12个月RN发生率为9% (95-CI: 3-14%)， RN仅限于CTCAE v5≤2。在< 10 cc的瘤腔中，SRS和SRT的LC无显著差异。对于>10cc的瘤腔，PTV体积是LC的唯一显著预测因子，而分割和剂量对结果没有显著影响。SRS和SRT在切除< 10cc的瘤腔时均具有良好的LC，且RN率低，考虑到患者舒适度和资源分配，SRS是本组的首选治疗方法。在较大的瘤腔中，PTV体积显著影响LC。剂量递增可能有利于改善这些病例的预后。

引言

与单纯观察相比，术后放疗可显著提高单发或多发脑转移灶切除后的局部控制率。在过去的几年里，术后放疗的方法已经从全脑放疗（WBRT）转向切除瘤腔的单次立体定向放射外科治疗（SRS）， Mahajan等的III期试验表明，放射外科治疗后保持了合理的局部控制，并且与WBRT相比，显著减少了认知障碍等晚期副作用，Brown等的另一项具有里程碑意义的试验表明。

然而，在Mahajan等和Brown 等中，SRS治疗后12个月的局部控制率更差（分别为61%和72%），不仅与WBRT相比，而且与单独SRS相比，其他试验显示12个月的局部控制率为80%以上。最有可能的是，由于毒性考虑，使用较低单次分割放射外科剂量治疗的相对大的大体积瘤腔体积是造成这一观察结果的原因。较大的瘤腔大小和< 16 Gy的边缘剂量在过去被认为是术后SRS术后局部控制不良的独立预测因素。在此背景下，Mahajan等提出在未来的试验中对较大的瘤腔体积进行SRS剂量递增，建议使用大分割立体定向放疗（SRT）作为一种替代策略，为PTV提供更高的生物效应辐射剂量。之前的几项回顾性试验显示，在较大的瘤腔部位使用SRT， 12个月的局部控制率高达93%。

2020年，Akanda等对3458例患者进行了一项系统综述，结果显示，与SRS相比，SRT治疗的12个月局部控制率明显更好（LC12 87.3% vs. 80%, p = 0.021），同时保持低毒性率。虽然假设SRT的使用在脑转移瘤的术后治疗中可能是有益的，但作者也表示，由于个体研究的异质性，他们无法确定可能的混杂因素的影响。荟萃分析中的一些研究专门关注较大的瘤腔体积大小，而其他研究则根本没有报道切除瘤腔体积大小，或混合SRS和SRT方法。

总之，虽然有多项研究报道了单次和分次立体定向治疗方法对切除的脑转移瘤的可行性，但仍然明显缺乏直接比较两种方法（SRS与SRT）并同时控制剂量和腔大小等混杂因素的研究，特别是当将焦点转移到较小的切除瘤腔时。

在两项具有里程碑意义的关于切除瘤腔的术后放射外科试验发表后，我们将本中心切除的脑转移瘤的治疗策略从历史SRT调整为小于10cc瘤腔的单次SRS，并从2018年2月开始收集这些患者的随访数据。根据上述回顾性数据，我们假设较小的切除瘤腔可以安全地使用SRS治疗以保持高度的局部控制，而较大的转移瘤将受益于历史上实施的SRT。

据我们所知，这是第一个直接比较SRS和SRT切除脑转移患者局部控制个体数据的临床分析，重点关注瘤腔大小作为局部控制和毒性结果的预测因子。

方法：

研究设计和患者选择

这项单中心研究基于前瞻性患者分配和数据收集，作为前瞻性质量保证和随访计划的一部分，该计划对所有接受立体定向脑转移瘤放疗的患者实施。因此，SRS与SRT的比较没有预先规定，因此分析与评估局部控制和放射性坏死本质上是回顾性的。我们纳入了2018年2月至2023年6月在苏黎世大学医院的诊所接受一个或多个切除瘤腔SRS或SRT术后放疗的所有切除脑转移瘤患者。我们排除了对同一瘤腔再次照射的患者（根据Andratschke等定义为1型再程照射）或未能按处方完成治疗的患者。本研究纳入了既往对其他完整或切除的脑转移瘤进行放射治疗且无几何重叠的患者（根据Andratschke等的定义为2型再程照射或重复器官照射）。对原发肿瘤实体没有限制。我们的前瞻性观察/随访期锁定在2023年12月底，以允许至少6个月的随访。

治疗及随访

患者分别接受单次立体定向放射外科治疗（SRS）或多次立体定向放疗（SRT）。治疗计划以CT和MRI为基础：除非有碘造影剂禁忌证，否则在造影剂应用后构建厚度为0.6 mm的CT图像；颅脑MRI获得造影后轴向T1序列（层厚0.6-1.0 mm），并与规划CT注册进行轮廓。肿瘤瘤腔定义为临床靶体积（CTV），计划靶体积（PTV）由2mm三维边缘生成。我们采用适形治疗计划（VMAT）、图像引导（结合CBCT和立体kV成像与ExacTrac， Brainlab AG，慕尼黑）、立体定向患者设置定制面罩和不均匀剂量处方（处方至80%等剂量）。这两种方法的不同之处在于治疗的应用，无论是单次分割（SRS）还是多次分割（SRT）。

我科所有的治疗决定都是基于现有文献和我们的内部临床指南。通常用SRT治疗>10 cc瘤腔/PTV ，每次5 Gy，每次剂量为80%等剂量水平（IDL），或在某些情况下，每次6 Gy，每次剂量为80%等剂量水平，累计剂量为30 Gy。< 10 cc的瘤腔/ PTV分别在80% IDL下接受20 Gy （< 4 cc）、18 Gy （4.1-7.9 cc）或17 Gy （8.0-10.0 cc）的SRS，与Brown等的研究结果一致。在个别病例中，治疗临床医生担心毒性风险增加，即PTV靠近危险的关键器官（视交叉、脑干），在较小的PTV中，SRT也被用作SRS的替代方案。此外，在非常大的PTV （>30 cc）或多个瘤腔分组中，考虑到毒性，SRT的分割被修改为10次分割，每次分割按80% IDL照射3 Gy。

一般情况下，患者在SRS或SRT后的第一年每3个月定期随访影像学和体格检查，之后每6个月或直到颅内进展。随访的标准图像方式是标准序列的脑MRI (T1 +/-钆；T2 / Flair)。如果治疗原发性放射肿瘤学家认为有必要，该模式还辅以氟乙基- l-酪氨酸- PET /MRI，以区分肿瘤进展与治疗后变化或识别放射坏死。

伦理批准

本研究得到了我们的机构伦理委员会和瑞士国家伦理委员会（BASEC ID 2018−01794）的批准。

数据分析

所有人口统计学、临床和影像学数据记录并归档于Microsoft Excel （version 16.0）中。

R(版本4.3.0；R Foundation for Statistical Computing，维也纳，奥地利)和RStudio(版本2023.06.0；使用Posit， PBC, Boston， MA， USA)进行统计分析，建模解决方案基于Harrison等人在“R for Health Data Science”中的方法。

描述性统计（中位数，范围）用于描述患者和治疗的基线特征。从治疗结束时开始计算总生存期（OS）和颅内进展自由，以及腔区局部复发和放射性坏死发生率，并使用Kaplan-Meier方法和累积发生率计算创建时间-事件曲线。采用单因素分析（t检验）分析PTV体积与局部复发和放射性坏死发生率的关系。采用多变量Cox比例风险回归来确定不同因素（PTV体积、分数数、每分数剂量和总剂量）对整个患者群体和空腔尺寸< 10 cc亚组的影响。对于多变量分析，每10个事件选择一个变量。一般情况下，p≤0.05为统计学显著性阈值。

图1.Kaplan - Meier曲线表示总生存率。

结果

共有161例患者和185个接受切除和放疗的转移瘤纳入分析。大多数患者原发于肺（n = 64,40%）或黑色素瘤（n = 53,33%）。80%的瘤腔（n = 148）接受分割立体定向放射治疗（SRT）， 20%的瘤腔（n = 37）接受单次分割立体定向外科（SRS）（表1和表2）。瘤腔大小范围为0.89 cc至98.9 cc，中位数为13.3 cc。中位总生存期为17.4个月(95% CI 13.5-23.9个月；图1)，颅内进展的中位时间为8.8个月（95% CI 6.8-14.8个月）。截至2023年12月的随访期间，9.7% （n = 18，粗略估计）局部复发。这些局部复发中只有一种是孤立发生的，其他所有复发都伴有远端脑失效，大多数情况下（除一例外）与局部失效同时发生。然而，无局部复发的孤立性远端脑失效仍然是颅内复发最常见的模式（粗略估计，85例颅内复发患者中n = 68例）。随访期间MRI显示有26例患者出现柔脑膜复发，占术后接受SRS/SRT患者的16%（粗略估计），其中4例患者同时出现瘤腔局部复发。在毒性方面，在15例切除和放疗转移灶中观察到放射性坏死（8.1%），仅限于CTCAE v5 1级和2级（无症状或仅需要皮质类固醇）；患者总体未见CTCAE v5≥3级放射坏死。

表1基线患者特征

表2转移及治疗特点

如图2a所示，大体积瘤腔（n = 34）接受了分次立体定向放疗（SRT），总剂量高达30 Gy，尽管小于10 cc，因此根据我们研究所的医疗标准，可以正式修改为单次立体定向放疗（SRS）。这些偏差是由治疗临床医生自行决定的，主要是由于对毒性的担忧，即同时照射多个簇状腔或靠近危险器官。

图2.瘤腔大小及总剂量分布

累积发生率计算和Cox比例风险回归显示，仅PTV体积>10cc照射的（HR 1.02, p = 0.016）对瘤腔局部复发的可能性有统计学意义的影响，但对分割（SRS vs. SRT）、原发肿瘤实体或总剂量没有影响。

在患者群体中，对于< 10cc的瘤腔，SRT的使用相对广泛，这使我们能够对所有用SRS治疗的空腔（n = 37）和用SRT治疗的小于10cc的瘤腔（n = 34）进行亚组分析，直接比较它们之间的局部控制率，如下图所示(图3；表3)。相比之下，尽管两个瘤腔的体积为>10cc，但仍使用SRS治疗。例外是由于两个体积的大小都接近10cc（分别为10.2 cc和12.8 cc），远离任何危及器官，并且由于幽闭恐惧症，患者个人希望在单次分割中进行治疗。在接受SRS或SRT治疗< 10cc瘤腔的患者亚组中，所分析的变量（PTV在>10cc中的体积、分割或总剂量）对局部复发的可能性没有统计学意义上的显著影响。在大的瘤腔>10cc亚组中，只有PTV体积有统计学意义(图3；表3)。

图3.瘤腔区局部复发率的累积（全部/按分割和PTV体积分层）

表3 < 10cc患者群体和亚组的Cox-proportional hazard regression（局部复发率- PTV体积>10cc和分割）

发生放射性坏死的可能性不受PTV体积（cc）、分割（SRS vs. SRT）、原发肿瘤或总剂量的显著影响(图4；表4)。

图4.瘤腔体部位放射性坏死的累积发生率（全部，按分割分层，按PTV体积分层）和总剂量概况

表4 Cox-proportional hazard regression（放射性坏死）

所进行的多变量分析的详细汇编可在附录中找到。

讨论：

历史上，大分割立体定向放疗（SRT）经常被用来代替全脑放疗用于切除瘤腔的术后治疗，尽管仍然缺乏这种方法的前瞻性证据。最近，Mahajan等和Brown等在两项具有里程碑意义的试验中对脑转移瘤切除术后的单次放射外科（SRS）治疗进行了研究，表明其在局部肿瘤控制方面是有效的，并且具有合理的毒性率，使其成为事实上的术后放疗标准。然而，一些回顾性研究和系统综述表明，与SRS相比，SRT可能具有更好的局部控制率，同时保持低毒性，特别是在治疗大的瘤腔体积时。然而，由于证据有限和分散，SRT在局部控制方面是否普遍优于SRS的问题仍然没有答案。

目前，Brown等和Waltenberger等进行的两项III期试验正在进行中，目的是在可控的、前瞻性的环境中，以局部失败为主要终点，直接比较术后SRS和SRT这两种方法。这些试验的第一批初步数据预计将于2025年获得，成熟的结果将在以后出现。在此之前，需要更容易获得的数据来指导治疗方法。

我们对2018年2月至2023年6月期间161例接受SRS或SRT治疗的患者共185个切除瘤腔进行了分析，我们观察到12个月和24个月后的整体局部控制率分别为92.6% （95-CI: 88.2 - 97.3%）和80.7% （95-CI: 72.4 - 90.0%）。这些结果与现有文献比较有利，Akanda等在其荟萃分析中报告了12个月时的局部控制率为83.7%。在我们的研究中，对于>10 cc的瘤腔亚组，其中绝大多数（n = 146 / 148）接受了总剂量为30 Gy的SRT治疗，局部控制仍然良好（1年LC为90.6%,95-CI: 84.4−97.2%，2年LC为72.7%,95-CI: 61.4−86.1%）。这与Lehrer等最近的一项分析结果一致，该分析特别纳入了术后接受大分割立体定向放疗治疗的脑转移灶，总结出12个月的局部控制率约为90%。

相比之下，Mahajan等和Brown等进行的两项具有里程碑意义的随机III期试验分别报告了低得多的12个月局部控制率，分别为61%和72%。在Brown等的研究中，如果瘤腔体积小于4.2 cc，则使用20 Gy的剂量，4.2 - 7.9 cc为18 Gy， 8.2 - 14.3 cc为17 Gy， 14.4 - 19.9 cc为15 Gy， 20.0 - 29.9 cc为14 Gy， 30.0 cc或以上为12 Gy，直至最大手术瘤腔范围为5 cm。Mahajan等使用了类似的处方剂量：16Gy（≤10cc）、14Gy （10.1 - 15cc）和12Gy （> 15cc）。Akanda等在其荟萃分析中报告了14项研究的中位剂量< 18 Gy， 12个月局部控制率为80.0%（范围从76%到84%）。8项研究（9组数据）采用中位剂量≥18 Gy， 12个月局部控制率为81%（范围从78%到85%），2项研究未说明中位剂量。对辐照方案进行更深入的分析（即报告所有分割方案的中位剂量，以便在它们之间进行进一步比较，或转换为BED或EQD2剂量）不包括在系统评价的范围内。虽然中位剂量对局部控制没有显著影响，这可能部分是由于缺乏更强化的亚组分析，但与单部分立体定向放疗相比，多次分割立体定向放疗在12个月时对局部控制有统计学显著的积极影响。

Lehrer等的另一项荟萃分析，研究了大的脑转移瘤（> 14 cc）的单次立体定向放射外科治疗与多次立体定向放疗的对比，也显示在术后亚组中，接受SRS的患者（随机效应估计：68%）在12个月时的局部控制数值低于接受SRT的患者（随机效应估计：86.8%）。然而，这两组的比较没有产生统计学意义，可能是由于在纳入的研究之间报告的12个月的局部控制的跨度，从34到100%不等，反过来导致95%置信区间的大量重叠。

在我们的研究中，我们没有看到SRS和SRT在< 10cc的瘤腔局部控制率方面有统计学意义的差异。用SRT治疗的瘤腔>10cc与局部失败表现出体积依赖的相关性。切除瘤腔的大小已被证明是较差的局部控制的独立预测因子。可能的原因在文献中已被广泛讨论：首先，手术瘤腔的最大直径与最初的最大肿瘤直径相关，反映了更大的、可能更深的镜下边缘浸润（the surgical cavity maximal diameter correlates with the initial maximal tumor diameter, reflecting a larger and, possibly, deeper microscopic invasion front at the margins）。其次，与完整的脑转移瘤相比，由于肿瘤瘤床的氧合程度较低，可能需要较高的辐射剂量来进行类似的局部控制，这一问题在较大的空腔中因组织缺氧而加剧。在单次分割环境中，由于毒性问题而给予较大靶体积的剂量不足是常见的——这也被描述为局部控制不良的独立预测因子。

我们的研究结果表明，SRS在治疗< 10cc的瘤腔方面与SRT的相当，具有相当的局部控制率和毒性率，由于其在患者舒适度和成本效益方面的优势，成为该集体的首选治疗方式。尽管我们采用了SRT方法治疗>10cc的瘤腔，但在我们的研究中，更大的PTV大小仍然与较低的局部控制率显著相关，这使我们假设，可能会探索在更大的瘤腔中进一步增加剂量，以获得更好的局部肿瘤控制。这可以通过SRT方法更安全地实现，数据表明，在较大的瘤腔中，与SRS方法相比，症状毒性（即3级或较高级别的放射性坏死）的发生率更低。

在我们的队列中，放射性坏死的发生率很低（SRS/SRT治疗后12个月为9%，95-CI: 3 - 14%），没有发生CTCAE v5 3级或更高级别的放射性坏死。如果对PTV体积、分割（SRS/SRT）或总剂量进行分层，各组之间也没有统计学上的显著差异，提示剂量增加的空间。此外，如果假定在大的切除瘤腔中有较深的显微镜下肿瘤浸润，扩大CTV - PTV边缘可能是改善局部控制的另一种选择——然而，一些已发表的数据表明，边缘扩展的放射坏死率较高。

在Lehrer等的荟萃分析中，特别纳入了使用SRS/SRT治疗的较大瘤腔（>14cc），尽管应用的治疗技术或剂量之间没有统计学上的显著差异，但辐射坏死的发生率从0到38.5%不等。Akanda等的荟萃分析描述了放射心坏死率< 10%至28%，由于几乎所有纳入的试验中对放射性坏死的报道完全不一致，因此在SRS和SRT治疗的瘤腔之间进行了组特异性分层。Lehrer等也讨论了在他们的荟萃分析中报告准确的放射性坏死率的困难，因为各个中心的定义和分类有很大的不同。放射性坏死真实发病率的不确定性表明，在诊断和报告SRS/SRT这一高度相关的长期副作用方面存在持续的挑战，特别是在无症状患者的随访中，当局限于非侵袭性方法时，由于MR成像上这些病变的表现不确定。因此，在随访期间调查放射性坏死的发生率时，预期会出现一定范围的不精确毒性估计，尽管像FET-PET这样的专门成像方式已被证明在帮助鉴别诊断方面是有效的。

在我们的研究中，12个月时远处脑失效发生率为58% (95-CI: 49 - 66%)，在SRS/SRT治疗后24个月时为64% (95-CI: 54 - 72%)，这与现有数据一致：Jensen等报告SRS治疗后12个月内远端脑失效发生率为69%，而Akanda等在他们的系统综述中发现的发生率略低，为47.3%。MR评估的SRS/SRT后12个月的柔脑膜病复发率为23% (95-CI: 14 - 31%)，与Mahajan等在2017年发表的数据相符，但高于Akanda等系统报道的12.6%。文献已经注意到SRS/SRT后报告的脑膜扩散发生率的这些差异，不一致的原因主要归因于临床、磁共振和脑脊液对脑膜疾病的诊断差异，以及医生对脑膜疾病评估的不一致。

在解释本研究结果时应注意某些局限性：虽然它是作为前瞻性质量保证随访的一部分实施的，但它是回顾性的。并且与单次分割的既定医疗标准相关联。在偏离我们的临床-内部医疗标准的情况下，必须承认医生和患者的特异性是混杂因素：由于患者的特殊特征（由于幽闭恐惧症，希望进行单次分割治疗），尽管两个瘤腔的体积略小于10cc，但仍采用SRS治疗，而几个（n = 34）瘤腔采用SRT治疗，尽管体积小于10cc，但由于毒性问题，治疗医生可自行决定，即同时照射多个瘤腔/靠近危及器官集群。最后，由于在我们的患者群体中，局部复发和放射坏死的绝对数量都很低，这些事件的竞争风险的统计分析本质上是具有挑战性的，导致所呈现的结果存在不确定性。

结论

在切除瘤腔< 10cc的脑转移瘤的术后治疗中，SRS和SRT表现出同样出色的局部控制率，同时放射坏死率也同样低，这表明SRS可能是首选的，以减少患者的努力和放疗资源的分配。与现有文献相比，>10 cc体积的PTV术后SRT在该亚组中显示出足够的局部控制率，而PTV体积仍然是局部控制较差的独立预测因子。放射性坏死的发生率不受PTV体积、分割或总剂量的显著影响，这表明在较大的切除瘤腔中增加剂量是提高局部控制率的可能策略。