胶质母细胞瘤（GBM）是大脑中最具侵袭性的恶性肿瘤之一，其五年生存率仅为5%。在治疗这种肿瘤的过程中，我们面临着诸多挑战，其中最大的障碍之一是血脑屏障（BBB）的存在，它限制了药物进入大脑的效率。此外，传统的诊断方法通常依赖于侵入性手术活检，这对患者而言存在着较高风险。下面分享的两项创新临床研究，致力于突破这一困境，利用前沿技术和疗法为患者带来新的希望。
1. LIBERATE研究：利用聚焦超声技术突破血脑屏障
以色列Insightec公司研发的ExAblate治疗平台（ExAblate Neuro，InSightec Ltd.）是一种经颅磁共振引导聚焦超声治疗系统（MRgFUS），在国内俗称“磁波刀”。该平台包括体部和头部两种治疗系统，头部系统又分为中频（650 kHz）和低频（220 kHz）两套设备。“磁波刀”中频系统通过热毁损，治疗特发性震颤、帕金森病、强迫症、神经性疼痛等疾病。低频系统能够开放特定靶区的血脑屏障，使难以自然通过血脑屏障的药物、免疫制剂、基因载体、治疗细胞等进入大脑靶区，为胶质瘤、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化等提供新的治疗手段。
“磁波刀”治疗系统主要由与磁共振设备接驳的治疗床、包含1024个阵元的头盔式超声换能器和机械定位单元、前端柜、冷却水循环系统、机柜和电脑控制系统组成。
2022年8月，Insightec公司发起了一项前瞻性、多中心研究“评估Exablate Model 4000设备使用微泡谐振器暂时性突破血脑屏障用于胶质母细胞瘤（GBM）患者的液体活检的安全性和有效性的关键性研究”（LIBERATE研究，NCT05383872），旨在通过暂时性地打开血脑屏障，促使患者脑内的生物标志物进入血液循环，从而实现非侵入性的液体活检，避免了传统手术活检带来的风险和创伤。
目前，LIBERATE研究仍处于招募阶段。研究的主要终点包括不良事件（AE）和严重不良事件（SAE），以及评估液体活检中生物标志物与切除肿瘤组织的相关性。次要终点是检测血脑屏障打开后循环游离DNA（cfDNA）水平的变化。
LIBERATE研究的首席研究员，霍格家庭癌症研究所（Hoag Family Cancer Institute）神经肿瘤学主任Simon Khagi博士表示，“聚焦超声具有巨大的潜力。利用低频聚焦超声，我们可以持续打开血脑屏障最长达24小时，使药物能够精准地传递到大脑特定区域，并同时实现液体活检。以往，大多数化疗和免疫疗法因无法穿透血脑屏障而难以有效杀死肿瘤细胞，此项疗法的引入，有望在未来带来革命性的突破。”
2. QUILT 3.078研究：免疫治疗药物组合对抗复发性胶质母细胞瘤
PD-L1 t-haNK是一种经过基因工程改造的自然杀伤（NK）细胞疗法，来自美国生物技术公司ImmunityBio。它能够表达靶向程序性死亡配体1（PD-L1）的嵌合抗原受体（CAR）和CD16，从而特异性地识别并攻击表达PD-L1的肿瘤细胞。
N-803（商品名Anktiva）同样来自ImmunityBio，是一种白细胞介素-15（IL-15）超激动剂复合物，由IL-15突变体与IL-15受体α/IgG1 Fc融合蛋白组成。它通过激活自然杀伤细胞（NK细胞）和CD8+ T细胞来增强机体的免疫反应，从而攻击肿瘤细胞。2024年4月，N-803获得FDA批准，用于治疗卡介苗无反应的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者。
2024年8月，ImmunityBio公司发起了一项开放标签研究“N-803与PD-L1 t-haNK联合贝伐珠单抗治疗复发性或进展期胶质母细胞瘤患者的开放标签2期研究”（QUILT 3.078研究，NCT06061809），旨在评估该免疫组合疗法的安全性和有效性。在该研究中，患者将接受贝伐珠单抗和PD-L1 t-haNK的静脉注射，以及N-803的皮下注射，治疗周期为28天，最长可达76周（19个周期）。
目前，QUILT 3.078研究正处于招募阶段。研究的主要终点包括治疗相关的不良事件（TEAEs）和严重不良事件（SAEs），以及综合代谢面板（CMP）、血液学检测、尿液分析、心电图（ECG）、体温、心率、呼吸频率、血压、氧饱和度、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、细胞因子水平的评估。次要终点包括N-803和PD-L1 t-haNK的药代动力学和免疫原性。
同样作为QUILT 3.078研究的参研中心——霍格家庭癌症研究所（Hoag Family Cancer Institute）神经肿瘤学主任Simon Khagi博士表示，“我们非常自豪能够成为全球率先开展针对胶质母细胞瘤患者的改良自然杀伤（NK）细胞治疗研究的两家机构之一，这一创新疗法在其他癌症的治疗中已展现出令人鼓舞的效果，我们期待它能够为胶质母细胞瘤患者带来新的希望。”
关于Insightec
Insightec（https://insightec.com/）是一家全球领先的医疗健康公司，总部位于以色列海法和美国迈阿密，并在达拉斯、上海和东京设有办事处。该公司旗下的Exablate Neuro平台，利用磁共振成像（MRI）安全引导聚焦声波，为药物难治性特发性震颤和帕金森病患者提供有效的治疗方案。该公司还与全球顶尖的学术和医疗机构合作，开展神经科学领域的未来应用研究。
关于ImmunityBio
ImmunityBio（https://immunitybio.com/）是一家垂直整合型生物技术公司，专注于开发下一代疗法和疫苗，其目标是通过增强人体自然免疫系统来战胜癌症和传染病。该公司开发的ANKTIVA®已获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的突破性疗法认定，并成为首个获得FDA批准用于非肌层浸润性膀胱癌的免疫疗法。ImmunityBio致力于通过其创新免疫疗法和细胞疗法，显著改善癌症治疗效果，减少对传统高剂量化疗的依赖。
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