颅骨缺损是神经外科临床常见疾病。造成颅骨缺损的原因大多为后天获得性损伤，如意外事故造成的开放性缺失、颅骨病变（骨髓炎、骨肿瘤）以及治疗脑中风时采取的去骨瓣减压手术等；也可能是先天颅骨闭合不全、颅骨发育畸形。颅骨缺损如不及时修补，会引发颅骨缺损综合征甚至诱发脑损伤，严重威胁患者生命安全，导致心理疾病和社交障碍等。值得一提的是，儿童头部意外损伤位于各种意外损伤之首，且将近半数病例为 3 岁以下婴幼儿。

临床上对于直径超过 3 cm 的成人颅骨缺损，采用颅骨成形术进行治疗，即通过覆盖合适的修补材料来修补缺损，实现颅内部相对密闭，从而在生理上维持稳定颅内压，减轻颅骨缺损综合征，同时还可实现外观美容效果。这种治疗手段有较长发展历史，至今尚不完善，手术时机是影响治疗效果的重要因素之一。对于成人，在保证损伤恢复良好前提下，应适时接受颅骨成形术治疗。而对于儿童，情况则更为复杂，儿童颅骨成形术的手术时机一直存在广泛争议。若即刻修补，术后可能会伴随感染、材料损坏、外围正常骨吸收、颅骨材料限制周围骨生长导致骨畸变，甚至颅脑损伤等风险；但若待患儿生长发育到一定年龄再进行手术，由于生长发育中大脑缺乏保护，很可能会导致脑萎缩、神经功能障碍等问题。因此，儿童颅骨缺损修复是神经外科领域的世界性难题，亟需有效的临床解决方案。

1   颅骨生长发育及损伤修复

1.1   颅骨的解剖学特点

人的大脑外侧主要由颅骨及其周围组织构成，自上而下包括头皮、颅骨以及脑膜[。颅骨由 23 块形状和大小不同的扁骨及不规则骨组成，除了下颌骨和舌骨以外，其余 21 块骨经由骨缝结合或者软骨结合形成一稳固整体，实现对颅内组织的保护作用。颅分为脑颅和面颅两部分，脑颅位于颅的后上部，包括成对的顶骨、颞骨以及不成对的额骨、蝶骨、枕骨和筛骨共 8 块，承担着支撑大脑所在空间、保护脑组织的关键任务；根据相对位置，又可将脑颅分解成两部分：颅底骨与颅盖骨。面颅为颅的前下部分，包含成对的上颌骨、颧骨、鼻骨、下颌骨、舌骨等 15 块，构成面部和五官的骨性支架。

颅盖骨分为 3 层，即外骨板、板障层以及内骨板。在颅盖骨与大脑之间的脑膜包括 3 层，自上而下依次是硬脑膜、蛛网膜以及软脑膜。硬脑膜为 3 种软组织中最强韧的部分，在颅骨下方辅助保护大脑。蛛网膜为一层很薄的半透明结缔组织，其中几乎没有神经或血管；其下方存在较大空腔，称为蛛网膜下腔，其中充斥着脑脊液。软脑膜同样是薄且透明的一层膜，但其中含有丰富的微血管网络，是为大脑提供养分的重要途径之一。在颅盖骨与脑膜相邻的内侧，存在大量不规则沟槽结构，为硬脑膜上血管行走的痕迹，于人体发育过程中自然形成。

1.2   颅骨生长发育特点

不同年龄阶段颅骨生长发育速度不同，相关量化指标包括颅腔容积、头围长度以及颅骨形状。多项研究采取 X 线数据计算机重构数学模型的方式估算儿童颅腔容积。

根据既往研究结果，儿童颅骨发育按照生长速度大体可分为 3 个时期。第 1 个为极快速增长期，对应阶段为出生后至 1 岁，颅腔容积呈现大幅度变化；第 2 个为快速增长期，对应阶段为 1 岁以后至 5、6 岁，颅腔容积快速持续增长；第 3 个为慢速增长期，对应阶段为 6 岁以后直至成熟，颅腔容积缓慢增长并最终趋于平稳。

1.3   颅骨缺损再生修复

颅骨的形成属于膜内成骨方式，骨形成过程没有软骨出现。首先由未分化的间充质细胞聚集、多层排列成膜状，这些细胞分泌松散的基质，其中含血管、成纤维细胞、骨前体细胞等；成骨细胞分化形成并分泌针状或岛状骨基质，骨基质随即钙化，成骨细胞覆盖在这些岛状骨基质表面并继续增加骨基质；被骨基质包埋的成骨细胞转变为骨细胞。最早出现成群的成骨细胞部位被称为骨化中心，原始的骨小梁从原发骨化中心向周围扩展。

骨损伤发生后，人体会启动相应生理机制实现对缺损处的修复再生。颅骨再生修复路径主要有 3 个：骨膜成骨、板障层成骨、硬脑膜成骨。骨材料植入后，与这 3 种不同宿主组织发生接触，由其提供相应的血供和干细胞来源。其中，板障结构的松质骨有层间血管分布，能够提供维持组织再生的营养，同时有造血干细胞存在。而硬脑膜相较于板障层血供更加充足，且具有除造血干细胞以外的骨膜干细胞等。

2   颅骨成形术材料

2.1   临床常用颅骨修补材料

采用颅骨成形术重建颅骨时，修补材料对最终修复效果起关键作用。从来源上分，颅骨成形术材料可以分为天然骨材料及其衍生产品和人工合成材料两大类。其中，自体骨是临床骨修复的“金标准”，自体骨和同种异体骨在各种骨科治疗中广泛应用。同样，对于颅骨缺损修复，可使用减压手术中取出的颅骨骨瓣或体内其他部位的健康扁骨。人工合成材料可分为金属类、无机非金属类以及有机高分子类 3 大类。钛及其合金在颅骨成形术中较常见，是制备医用型钛网的材料，其中使用较多的是 Ti-6Al-4V 合金。而无机非金属材料以具有生物活性的陶瓷类材料最为典型，包括纯羟基磷灰石材料、磷酸钙型骨水泥以及生物活性玻璃等。近年来，有机高分子材料因具有良好的生物相容性和与颅骨匹配的生物力polymethyl methacrylate，PMMA）、聚醚醚酮（PEEK）、多孔聚乙烯材料等。

2.2   现有颅骨修补材料的不足

上述各种材料能够一定程度上满足颅骨成形术要求，但也存在不容忽视的缺点，见下表。并非所有患者都有自体骨瓣可用，且人体内很难找出与大尺寸颅骨缺损形状匹配的自体扁骨。有研究表明，对于面积超过 75 cm2的缺损，采用自体骨重构的失败率可达 60% 以上。钛合金材料由于弹性模量过高，可能导致严重周围骨吸收；射线的屏蔽作用也不利于患者影像学检查；此外还存在导热过高的问题。PMMA 材料脆性较大，且不易与周围组织形成骨性结合。PEEK 材料造价较高、成型复杂，无明显成骨活性或者骨整合能力。

常用颅骨修补材料的优缺点

2.3   儿童颅骨修补材料的特殊性和基本要求

上述临床常用颅骨修补材料应用于儿童颅骨缺损修补时问题更为突出。儿童自体骨来源更加有限，且取材会对儿童生长发育造成不可恢复的影响。而人工合成材料均不可降解，不可变形，无法匹配儿童颅骨不断长大和变形的需求。儿童颅骨成形术所用材料必须考虑儿童发育期的生长特点，不仅能满足暂时的填补和维持颅内稳定，同时应能够随颅骨生长发育而产生变化。因此，理想的儿童颅骨修补材料应以再生修复为出发点进行设计，植入材料作为组织再生支架，在体内能够促进颅骨再生，且实现再生与生长发育的平衡。

这类材料要满足以下基本要求：① 形状匹配，可通过适当工艺进行塑形，实现颅腔密闭、维持内压稳定、保证外表美观；② 在植入后及新骨形成前维持符合要求的机械性能，在整个修复周期内对颅脑组织起保护作用；③ 具有较好的新骨诱导能力，促进快速骨整合及骨再生；④ 适宜的降解能力，在完成初期支撑及干细胞募集作用后，逐渐被新生组织替代并最终完全降解；⑤ 具有射线穿透能力，不影响修复过程中的各种常规影像检查。

3  小结

儿童颅骨缺损修复一直是世界性难题，特别是关于儿童颅骨成形术的手术时机争议不断。但不可否认的是，儿童具有很强的颅骨再生修复能力，是颅骨再生修复的黄金时期。而且，颅骨缺损若不修补，对儿童生理、心理健康都不利。目前，不建议儿童进行颅骨修补的原因主要是现有颅骨修补材料会限制颅骨生长，造成颅骨畸变和颅脑损伤。可见，有关儿童颅骨成形术的争议焦点在于颅骨修补材料。因此，开发出不限制颅骨生长或能促进颅骨再生修复的修补材料，是儿童颅骨成形术的重中之重。

传统颅骨成形术材料更偏向于形状修补，几乎不具有诱导组织再生潜力，同时材料也多不降解。开发理想修补材料的关键在于生长发育和再生修复、结构支撑之间的平衡。仿生矿化胶原骨材料以颅骨的再生修复为出发点，构建了较为适宜的发育期颅骨再生修复微环境，通过调整材料制备工艺以满足修复中的不同需求。

颅骨缺损修复不同于其他骨骼，往往缺损形状不规则，且要满足美学需求，需要具备和患者颅脑轮廓一致的结构，因此对颅骨修补材料提出了更高要求。3D 打印技术为实现颅骨修补材料的个性化制备提供了可能。对于仿生矿化胶原骨材料，开发新的 3D 打印技术能够实现多孔和致密骨材料的打印，保证矿化胶原的稳定性和生物活性，以及骨材料的强度，是当前研究的重点。

参考文献

1. Rocque BG, Agee BS, Thompson EM, et al. Complications following pediatric cranioplasty after decompressive craniectomy: a multicenter retrospective study. J Neurosurg Pediatr, 2018, 22(3): 225-232.

2. Li G, Wen L, Zhan RY, et al. Cranioplasty for patients developing large cranial defects combined with post-traumatic hydrocephalus after head trauma. Brain Inj, 2008, 22(4): 333-337.

3. 陈拓宇，张玉琪，王硕, 等. 仿生矿化胶原颅骨修补术：儿童颅骨修补的新方法. 中国现代神经疾病杂志. 2024(10): 827-833 .

4. Honeybul S. Complications of decompressive craniectomy for head injury. J Clin Neurosci, 2010, 17(4): 430-435.

5.  李博, 王硕, 赵勇刚, 等. 仿生矿化胶原骨材料用于儿童颅骨再生修复的最新研究进展. 中国修复重建外科杂志, 2021, 35(3): 278-285.

6. Spetzger U, Vougioukas V, Schipper J. Materials and techniques for osseous skull reconstruction. Minim Invasive Ther Allied Technol, 2010, 19(2): 110-121.

7. Aydin S, Kucukyuruk B, Abuzayed B, et al. Cranioplasty: Review of materials and techniques. J Neurosci Rural Pract, 2011, 2(2): 162-167.

8. Klieverik VM, Miller KJ, Singhal A, et al. Cranioplasty after craniectomy in pediatric patients-a systematic review. Childs Nerv Syst, 2019, 35(9): 1481-1490.

9. Salam AA, Ibbett I, Thani N. Paediatric cranioplasty: A review. Interdiscipl Neurosurg, 2018, 13: 59-65.