目前，临床常用的慢性意识障碍的治疗还没有一个确切有效、规范统一的治疗指南。很多方法尽管临床上屡有报道，提示可能有效，但仍尚缺乏临床循证医学证据的支持。

非康复治疗方法包括：神经营养药物和免疫促醒的对症支持治疗以及脑深部电刺激和脊髓电刺激等外科手术治疗等。康复治疗包括：传统的针灸治疗、高压氧舱治疗、针对性的神经促通训练技术（如Bobath技术、神经肌肉本体感觉促进技术等）以及无创神经调控技术。

无创神经调控技术是目前慢性意识障碍的康复治疗方法中临床应用较为广泛的治疗手段，包括：重复经颅磁刺激（rTMS）、经颅直流电刺激（tDCS）、正中神经电刺激（MNS）、经皮迷走神经电刺激（taVNS）、三叉神经电刺激、低强度聚焦超声刺激等。

通过迷走神经耳支进入脑干孤束核，加入上行网状激活系统，参与意识环路的调制。目前尚无大样本量的研究，推荐刺激多为双侧耳甲缘中和脑干穴位，电流强度6mA，连续刺激，20min/次，10d一疗程。

意识障碍通常会导致严重的并发症，包括但不限于肺炎、消化道出血和肝功能障碍。在经历意识障碍后的一年内，35%的患者会死亡，只有40%的患者意识水平会改善。许多研究通过药物治疗（如金刚烷胺、唑吡坦或齐考诺肽）、感官刺激（触觉、听觉、视觉、味觉、感知或嗅觉）、音乐疗法、电刺激（侵入性或非侵入性脑刺激）、高压氧治疗、针灸、按摩和传统中医疗法等来提高DOC患者的意识水平。但所有这些方法都显示出有限的疗效。

目前还没有普遍被接受的治疗方法来提高创伤性或非创伤性脑损伤导致DOC患者的意识水平。非侵入性神经调控技术，如正中神经刺激、重复经颅磁刺激、经颅直流电刺激和迷走神经刺激已成为增强DOC患者意识水平的潜在有力工具。正中神经刺激（MNS）作为一种有前途的促醒治疗在临床实践中被广泛用于DOC患者，自首次报道其效果以来已有近二十年的历史。一些先前的研究表明，MNS可以改善脑损伤后昏迷患者的意识水平。重复经颅磁刺激（rTMS）也被广泛应用于临床实践，以帮助pDOC患者恢复意识。然而，rTMS方案中选择的频率参数对皮质兴奋性的影响不同。低频rTMS(≤1Hz)降低皮质兴奋性，而高频rTMS(≥5-20Hz)增加皮质兴奋性。有人发现，在背外侧前额叶皮质上应用10Hz的rTMS可以提高意识水平并恢复植物状态患者的几个皮质区域内的连接。还有人发现在20Hz的频率下应用rTMS可诱导长期持续的行为改善，同时脑电图功率谱发生显著变化。

总的来说，这些结果表明MNS和rTMS在改善此类患者的意识水平方面是有效的。然而，据了解还没有研究同时使用rTMS和MNS对DOC患者的合并治疗的影响。本研究旨在通过一项随机、单盲、对照研究，比较接受MNS+rTMS、 MNS+sham-rTMS以及rTMS+sham-MNS治疗的患者结局，评估是否可以通过联合中枢和外周神经调节干预诱导协同效应作为常规干预（如药物治疗、针灸或高压氧）的附加治疗。

2.1研究对象：2021年1月至2022年6月南昌大学第一附属医院神经康复科患者。

入选标准：（1）根据诊断标准，临床诊断为植物状态/无反应觉醒综合征（VS/UWS）或最小意识状态（MCS）；（2）年龄≥18岁；（3）pDOC有创伤性、血管性或缺氧性病因；（4）患者家属签署了被纳入研究的书面知情同意书。

排除标准：（1）危重疾病及生命体征不稳定；（2）活动性脑出血；（3）脑内存在金属植入物；（4）安装了起搏器；（5）其他原因导致的昏迷，如伴有颅内感染；（6）入组前1个月内曾有癫痫发作，这是rTMS治疗的相对禁忌症；（7）妊娠。

2.2干预措施

三组受试者均接受常规康复治疗，包括药物治疗、针灸和高压氧干预。

右侧MNS：将右前臂置于仰卧位，并定位手腕周围的正中神经。用酒精棉签擦拭皮肤，将7cmx5cm的橡胶电极放置在皮肤上以传递电刺激。在正中神经上从右前臂远端掌侧2cm处放置有活性刺激电极，将无活性电极固定在右鱼际肌上。神经肌肉电刺激器（中国江西诺成电气有限公司）提供电流振幅为1520mA、脉冲宽度为300μs、频率为40Hz的非对称双相脉冲列。刺激开启20秒，关闭40秒。刺激后患者右手的轻微收缩表明刺激强度合适。刺激每天进行8小时，每周6次，持续4周。

Sham-MNS：将电极阳极放置在正中神经上方的右前臂远端，不进行刺激。

rTMS：Magstim R2刺激器通过8字形聚焦线圈输送rTMS脉冲。线圈被放置在左侧背外侧前额叶皮层上的头皮上，以进行主动刺激。每日一次rTMS干预包括1,000个脉冲（10Hz,10s），重复10次，间隔时间为60s。总时间为11分40秒，在90%的静息运动阈值下，定义为能够引发肌肉收缩的最小TMS强度，导致在放松状态下右手第一骨间肌的10个表面肌电图中至少有5个振幅大于50μV峰-峰值。所有被分配到rTMS方案的患者接受了10次rTMS治疗，每周6次，连续4周。

Sham- rTMS ：线圈与头皮倾斜90°，以确保在随后的干预阶段没有磁场输出。

2.3结局指标

主要结局：干预前后昏迷恢复量表（CRS-R）评分的变化是主要结局指标。总分越高，意识水平越高。在基线和治疗后进行CRS-R评估由一位对刺激干预措施不知情的独立评估员完成。

次要结局：GCS评分的变化、觉醒率、脑电图活动改善率、体感诱发电位。

rTMS和MNS在改善pDOC患者的意识水平、EEG活动和N20振幅方面具有临床有效性，同时降低N20潜伏期。在改善患者的意识水平方面，MNS+rTMS联合使用优于单独使用MNS或rTMS。这两种干预措施可以协同增强任何一种单独治疗的效果，机制可能是通过改善大脑皮层兴奋性和SEPs来实现的。