本文源自公众号：神经病学思辨

多系统萎缩（MSA）是一种散发性进行性神经退行性疾病，由α-突触核蛋白的少突胶质细胞聚集引起，主要影响黑质纹状体、橄榄桥小脑和自主神经系统，导致临床上出现自主神经功能障碍，并伴有不同严重程度的早发性帕金森病（MSA-P）或小脑（MSA-C）症状。平均临床疾病发病为60岁，男女受影响程度相同。与帕金森病（PD）相比，MSA进展迅速，诊断后平均生存期为6至10年。多系统萎缩的帕金森亚型（MSA-P）其症状与PD相似，特别是早期很难与帕金森病区分开来。因此，MSA-P患者早期容易被误诊为帕金森病。并且由于MSA隐匿起病，早期诊断常被延搁，其时间可长达4年以上。若能早期筛查出MSA的高危人群将为疾病的早期干预带来希望。

MSA的临床诊断困难，其原因在于：临床中除了左旋多巴反应差、锥体或小脑征（共济失调）或自主神经功能衰竭等主要诊断标准外，没有更多的特征性表现可区分多系统萎缩帕金森亚型（MSA-P）和帕金森病（PD）。但有一些被称为警告征象的临床表征可能会有早期提醒作用，可以提高对MSA的临床诊断率。欧洲多系统萎缩研究组（EMSA-SG）2008年为了研究这些特征在MSA-P与PD患者中的诊断作用，制定了一份临床中应注意的警示征分类（6个），1，早期不稳定；2，快速进展；3，异常姿势（如：比萨综合征，不成比例的头下垂综合征，手足挛缩）；4，脑干延髓功能障碍（如严重的发音困难、构音障碍和吞咽困难）；5，呼吸功能障碍（日间或夜间吸气性喘鸣和吸气样叹息）；6，情绪不稳定（不恰当的哭泣和大笑）。

其中咽喉症状（日间或夜间吸气喘鸣、吸气的叹息声、严重发音困难和严重吞咽困难）被列在警示征之中,提示早期评估咽喉功能的重要性。目前已经知道，MSA患者较PD更易在喉部症状上早期出现异常。为了更深入的了解，什么样的喉部症状最能鉴别MSA和PD，Gandor等人观察了年龄相匹配的MSA和PD患者。（其中MSA患者的中位病程为4年，PD患者的中位病程为7年），临床评估后发现：在MSA患者43.9%有明显喉功能障碍伴吸气性喘鸣的临床症状，而所有PD患者在临床检查中均无此现象。再经经喉镜评估后发现：93%的MSA患者表现出喉功能障碍，而只有1.8%的PD患者表现出喉功能障碍。此外还观察到MSA患者中最常见的喉部运动障碍“不规则的杓状软骨运动”（“杓会厌襞无意识不规则地内收或外展、紧张性颤抖”和“杓状软骨和杓会厌襞的细微颤抖、颤动”）为91.2%，而在PD组中未观察到。75.4%的MSA患者还可见到“声带运动障碍”；33.3%为“声带反常运动”；19.3%为“声带固定”。在以上4种喉运动障碍表现中，17.5%的MSA患者仅出现1种，而出现2或者是3种的患者都占33.3%，出现4种喉运动障碍的患者为8.8%。（图1、2）

还观察到喉运动障碍的发生与MSA疾病持续时间或年龄无关，与MSA疾病类型也无关。对疾病持续时间很短的MSA患者的亚组分析显示，有4例喉部运动异常MSA患者的患病时间不超过1年。有文献报告称MSA发病1-3年里50%的患者出现了咽喉部的运动异常。

MSA患者中，吸气喘鸣在睡眠期间几乎总是占主导地位，主要原因是声带外展肌麻痹，这种临床观察得到了纤维喉镜的证实。声带外展肌主要分为以下几类：环杓后肌和环甲肌。声带外展肌属于喉部的横纹肌，其主要作用是运动喉的软骨和关节，主要负责声带的外展运动，即声带的张开。声带外展肌的功能障碍可能导致声带运动障碍，如声带麻痹，这会表现为声音嘶哑、呼吸困难、吞咽障碍等症状。PD患者的与MSA患者的声带外展肌麻痹明显不同，尸检肌肉病理报告提示选择性神经源性后环杓肌萎缩是MSA的特征，而PD患者的喉固有肌没有显示出任何明显的异常。据报道，由于PD中声带外展肌麻痹引起的喘鸣可以用氟哌啶醇或哌醋甲酯短暂缓解。有趣的是，使用后一种药物后，帕金森综合症的症状随着喘鸣而改善。基于这些发现，我们认为PD患者的声带外展肌麻痹是由于内在喉肌的持续过度活动所致与MSA的肌肉萎缩机制不同。故而临床表现也有差别（表1）。

值得注意的是，帕金森病患者的喉部症状主要表现为嗓音的变化和吞咽障碍，通常在疾病的中到晚期出现。有文献认为PD中震颤表型突出的患者更易出现低嗓音或吞咽症状。PD患者可能表现为声音减弱：音量减少，使得声音变得弱小。音调单调：声音缺乏正常的韵律和变化。嘶哑或气息音：嗓音听起来不清晰，可能伴有嘶嘶声或气息声。声音颤抖：声音发出时伴有颤抖。这种低音是PD相关的典型运动性构音障碍的表现之一。

约82%的帕金森病患者有吞咽障碍，是正常人群三倍多。患者自述的吞咽困难症状可能出现在中晚期(帕金森病诊断后10-12年，但是使用透视等检查手段可以发现吞咽困难的症状可能在帕金森病诊断不到6年就更早的存在了。帕金森病患者的吞咽困难被认为是由口咽功能障碍引起的，如舌运动障碍，或由食管功能障碍引起，或两者兼而有之。高达30%的PD吞咽困难患者有相关的呼吸道症状（咳嗽、窒息和夜间呼吸困难）。吞咽障碍可以分类为：口腔期障碍：如咀嚼效率低、流口水、食物残留在口腔内等。咽期障碍：容易发生食物渗漏或误吸，进入气管导致吸入性肺炎。食管期障碍：包括食管功能异常，如食管蠕动减弱、食管下段括约肌肌张力异常等。

表一，帕金森病与MSA患者声带外展肌麻痹的鉴别

图一，喉镜下杓状软骨位置，与功能模式图

图二，利用喉镜检查观察MSA患者的不同表现。

图中所示：

（1）健康受试者

（2）MSA患者声带运动障碍（VFMI）示例：吸气声带外展受限（a），呼气声带外展明显（b），发声时声带外展不足（c），鼻闻时声带外展不完全（d）。

（3）MSA患者的声带固定（VFF）示例：吸气（a）、呼气（b）和嗅闻（d）期间左声带运动缺失，但发声（c）期间声带内收正常。

（4）MSA患者的反常声带运动（PVFM）示例，吸气时反常声带内收（a），呼气时反常声带外展（b），发声时不完全声带内收，连续激活假声带（c），鼻吸气反常声带内收（d）

小结

喉部运动障碍在MSA患者中是非常普遍的，临床症状和实际喉运动检查结果之间存在差异。在还没有出现吸气性喘鸣等临床症状的之前，喉部运动相关检查可能已经出现异常。即使缺乏明显的临床症状，通过内窥镜下的系统评估可以发现。因此建议，当怀疑MSA时，即使没有临床证据显示喉运动异常，也应尽早评估喉功能。研究结果还认为：“不规则的杓状软骨运动”可以被视为区分MSA与PD的有价的临床标记物。通过喉镜检测可能有助于提高MSA诊断的确定性，且不受MSA的表型、疾病持续时间或患者年龄的影响。使用内窥镜检测杓状软骨不规则运动可能有助于提高早期诊断MSA的准确性，无论MSA表型、病程或患者年龄如何。杓状软骨不规则运动可以作为鉴别MSA与PD的生物标志物。因此，建议将喉镜检查结果（尤其是“不规则的杓状软骨运动”的出现）纳入未来的MSA诊断标准。

参考文献：

 1, Gandor F, Vogel A, Claus I, et al. Laryngeal Movement Disorders in Multiple System Atrophy: A Diagnostic Biomarker?[J]. Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society, 2020.

2,Martin Ko¨llensperge，et al. Red Flags for Multiple System Atrophy, Movement Disorders, Vol. 23, No. 8, 2008.

3，Higo Ryuzaburo,Nito Takaharu,Tayama Niro,Swallowing function in patients with multiple-system atrophy with a clinical predominance of cerebellar symptoms (MSA-C).[J] .Eur Arch Otorhinolaryngol, 2005, 262: 646-50.

4，Isozaki E,et al. Vocal cord abductor paralysis（VCAP）in Parkinson's disease: difference from VCAP in multiple system atrophy. J Neurol Sci. 1995 Jun;130（2）:197-202.