通信作者:褚宏宇,Email:chy6364@126.com

基金项目:国家自然科学基金(82071400);中国康复研究中心科研项目(2023YJZ-25,2023ZX-12)

DOI:10.3760/cma.j.cn501098-20240312-00207

国际疼痛协会(IASP)将神经病理性疼痛(neuropathicpain,NP)重新定义为“由躯体感觉神经系统的病变或疾病引起的疼痛”^[1]｡NP是脊髓损伤后一种常见的严重并发症,截至2019年全球共有2060万例脊髓损伤患者,其中38%~70%会经历NP,且脊髓损伤后NP患者数量呈逐年增加的趋势^[2]｡NP通常在脊髓损伤后1年内出现,表现为自发性且弥漫性的疼痛,并伴有焦虑､抑郁､悲伤及过度疲劳等异常社会心理现象,同时影响患者的睡眠质量^[3]｡此外,脊髓损伤后除NP外,还会出现痉挛､神经源性肠道(如便秘)､神经源性膀胱炎(如尿路感染)等多种并发症,而这些并发症可能加重NP,阻碍康复治疗,并严重影响患者的日常生活^[4]｡尽管存在多种药物治疗方法,但NP的药物治疗效果仍不理想,有效率仅为7.1%,远低于期望水平^[5]｡NP发生机制非常复杂且不明确,这使得其治疗成为临床难题｡因此,深入理解脊髓损伤后NP的潜在病理生理机制对其治疗具有重要意义｡

为深入了解脊髓损伤后NP相关特征和其病理生理机制,笔者以“spinal cord injury”“neuropathic pain”“mechanism”“pathophysiology”“脊髓损伤”“神经痛”“神经病理性疼痛”“机制”“病理生理学”等作为关键词,检索PubMed､Web of Science､EmBase､Cochrane Library､中国知网､万方数据知识服务平台等数据库｡检索时限为1985年1月至2024年3月｡文献纳入标准:(1)与脊髓损伤后NP相关的基础和临床研究;(2)文献类型为论著､个案报告和综述｡文献排除标准:(1)无法获取全文及详细摘要;(2)非中文或英文;(3)内容重复或相近｡最终引用文献69篇,其中英文64篇,中文5篇｡笔者就脊髓损伤后NP的特征和病理生理机制的研究进展进行综述,为进一步研究和开发更有效的靶向治疗方法及管理策略提供参考｡

脊髓损伤后,NP通常呈现持续性或间歇性自发疼痛,最早可在脊髓损伤后数日或数月内出现,且通常不会自行缓解^[6]｡NP主要由神经纤维损伤或慢性压迫所致,通常被描述为灼热､刺痛､挤压感或电击休克样疼痛^[7]｡根据发生部位,脊髓损伤后NP可分为水平NP和低水平NP,后者发病时间通常较前者晚^[8]｡其中水平NP发生在神经损伤水平或低于该水平的3个皮节内,常伴有感觉缺陷､异常性疼痛或痛觉过敏｡而低水平NP通常发生在神经损伤水平以下部位,超过神经损伤水平下方3个皮节,但也可在神经损伤水平和神经损伤水平下方超过3个皮节之间延伸｡无论是完全还是不完全的脊髓损伤患者,均可能发生低水平NP｡此外,多数脊髓损伤患者经历NP的同时,伴随其他类型的疼痛,如伤害性肌肉骨骼肩部疼痛,通常与低水平NP共存^[9]｡不同类型疼痛在治疗上的差异给最佳疼痛管理带来挑战｡目前主要治疗策略是药物治疗,包括阿片类药物､抗癫痫类药物､抗痉挛类药物等;其他治疗方法包括神经外科疼痛手术､运动疗法､针灸､理疗､心理治疗等^[10]｡然而,由于NP发生机制复杂,导致绝大多数患者在治疗后未获得到有效缓解｡

脊髓损伤后,脊髓内部会经历一系列生理和病理变化｡这些变化不仅影响脊髓的正常功能,还可引发NP｡脊髓损伤后,神经胶质细胞被激活并引发炎症级联反应,导致多种炎症介质的释放并改变神经元功能,从而增加神经元异常兴奋性,促进疼痛信号传递｡此外,脊髓损伤可能干扰神经递质及神经营养因子的释放､改变离子通道活性,从而破坏正常的疼痛调节机制,进一步增加疼痛感知｡潜在的NP病理生理机制包括神经胶质细胞的过度活化､炎症介质失衡､神经递质和神经营养因子的异常调节及离子通道活性的改变等｡

2.1.1 小胶质细胞:在慢性脊柱压迫形成的NP中,小胶质细胞在压迫区域及周围组织被发现｡为响应神经组织损伤,它会比其他神经胶质细胞更早被激活,从而放大疼痛信号并建立持续的疼痛状态^[11]｡过度激活的小胶质细胞会加剧炎症反应,导致神经元丢失､胶质细胞增生和突触损伤,而阻断脊髓中小胶质细胞增殖会减轻周围神经损伤诱导的疼痛超敏反应^[12]｡然而,耗竭完全挫伤的脊髓损伤模型中的小胶质细胞会阻碍神经胶质瘢痕的形成､加剧炎症细胞浸润､降低神经元存活率,不利于脊髓损伤后神经功能恢复^[13]｡由此可见,小胶质细胞可能在脊髓损伤后发挥一定的保护作用,适度的炎症环境对神经功能恢复有利,但过度激活的小胶质细胞可能会加重疼痛｡

小胶质细胞活化通常伴随胞体体积变大､突起变短或消失等形态学变化｡极化的小胶质细胞表现出具有不同功能的表型:M1(促炎)和M2(抗炎)表型^[14]｡阻断丝裂原活化蛋白激酶2信号通路可促进小胶质细胞从M1型到M2型的极化,从而减轻慢性压迫损伤的炎症反应,促进脊髓功能恢复,减轻NP^[15]｡尽管绝大多数文献报道M2型小胶质细胞激活有利于缓解NP,但也有学者发现,不同区域的M2型小胶质细胞的激活对脊髓损伤后NP可能产生不同的影响^[16]｡腰膨大处M2型活化的小胶质细胞可能成为慢性神经炎症的来源,参与损伤水平以下NP的发生和维持^[16]｡这些发现提示M2型小胶质细胞激活的抗炎机制尚需进一步明确｡

2.1.2 星形胶质细胞:星形胶质细胞是中枢系统中最丰富和常见的神经胶质细胞,在维持中枢神经系统稳态中发挥关键作用｡星形胶质细胞可细分为5个亚型,其中第4和第5亚型仅在脊髓损伤后才能被检测到,这些亚型能促进血管内皮细胞黏附分子和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的表达,但转录因子性别决定区Y框蛋白2的表达水平相对较低^[17]｡此外,第5亚型星形胶质细胞的MKI67阳性表达,表明它们处于活跃的增殖状态,而这些分裂细胞的密度在靠近损伤中心的位置最高,呈梯度分布^[17]｡在损伤脊髓中,被激活的星形胶质细胞变得肥大,并伴随炎症和星形胶质细胞活化相关基因的表达显著增加^[18]｡功能失调的星形胶质细胞和持续炎症之间的正反馈回路将导致诱导疼痛相关分子的产生,这些分子将维持疼痛相关回路的过度兴奋,并促成脊髓损伤后NP的产生^[19]｡微小RNA(miR)-186-5p的过表达可减少星形胶质细胞活化,通过减轻炎症反应治疗脊髓损伤诱导的NP^[20]｡而浆细胞瘤变异易位1吸收miR-186-5p后,可逆转星形胶质细胞中miR-186-5p介导的抗炎作用,从而降低NP的炎性应答^[20]｡

2.1.3 少突胶质细胞:创伤性脊髓损伤引起脊髓的机械性损伤,导致少突胶质细胞在伤后15min内急性丧失,并伴随神经元坏死,这种情况可能会持续数天,并在第8天达到高峰^[21]｡少突胶质细胞坏死导致髓磷脂降解,而轴突缺乏髓鞘的支持保护后易发生沃勒变性,进而导致神经元的退化,甚至导致永久性神经功能缺陷,这与早期和长期的NP症状(如寒冷和机械性疼痛)及运动障碍有关^[22]｡维生素D通过抑制c-Myc信号传导,促进脊髓损伤后少突胶质细胞前体细胞分化为成熟的少突胶质细胞,从而维持髓鞘的完整性,并有效促进脊髓损伤后大鼠的运动功能恢复^[23]｡虽然促进少突胶质细胞再生或减少其凋亡有助于脊髓损伤后的功能恢复,但目前仍缺乏减少少突胶质细胞凋亡或脱髓鞘对脊髓损伤后NP作用的相关研究｡然而,在三叉神经痛模型中,有学者发现骨形态发生蛋白7通过减少少突胶质细胞凋亡和脱髓鞘能缓解疼痛^[24]｡此外,也有学者利用白喉毒素消融成年小鼠的少突胶质细胞后引发了数周的NP症状,这与适应性免疫细胞或反应性小胶质细胞和星形胶质细胞无关^[22]｡这提示针对少突胶质细胞的治疗可能成为脊髓损伤后NP的新疗法｡

神经胶质细胞,特别是小胶质细胞和星形胶质细胞,在脊髓损伤后NP的发生中起关键作用｡少突胶质细胞的急性丧失及脱髓鞘是脊髓损伤后神经退行性变化的关键因素,尽管少突胶质细胞的再生和髓鞘修复对功能恢复有益,但其与NP的直接关联研究仍较为匮乏｡因此,未来研究应更多注重小胶质细胞动态调控,特别是M1/M2表型转化的可逆性和复杂性,避免单纯依赖M2极化作为治疗目标｡此外,阻止少突胶质细胞凋亡或促进其再生,有望成为缓解NP的潜在治疗策略｡

2.2.1 肿瘤坏死因子-α(TNF-α):在脊髓损伤后的急性期(数分钟至数小时内),TNF-αmRNA和TNF-α的表达水平显著升高;而在慢性期(21d左右),其表达水平仍持续增加,但不显著^[25]｡TNF-α水平上调表明脊髓损伤后发生NP的风险显著增加｡利用miR-139-5p靶向哺乳动物不育系20样激酶1,抑制损伤脊髓中核转录因子-κB活化,下调TNF-α和白细胞介素(IL)-1β的表达,可降低伤害性超敏反应,并显著缓解NP^[26]｡然而,TNF-α在脊髓损伤病理生理过程中起着双重作用,与其上调的时间窗口密切相关^[27-32]｡在脊髓损伤3d内,TNF-α表达增加可诱导神经元凋亡,早期抑制TNF-α的表达可缓解脊髓的病理变化,并改善其功能障碍｡而脊髓损伤7d后,TNF-α表达增加则有助于激活或募集星形胶质细胞,发挥神经保护作用并促进组织愈合｡尽管TNF-α已被证明会导致脊髓损伤后的NP,但不同时间段中上调的TNF-α在脊髓损伤后NP中发挥的作用还有待研究,以确定最佳干预时间｡

2.2.2 IL:IL家族庞大且多样化,其中IL-6､IL-2､IL-17､IL-1β等促炎因子在脊髓损伤中表达显著增加,并在炎症级联反应中发挥重要的调节作用,主要促进疼痛的形成和发展｡TNF-α和IL-1β表达多在脊髓损伤后急性期增加,主要导致伤后NP发生;而IL-6表达多在慢性期增加,并维持NP^[29]｡相反,IL-4､IL-10等抗炎因子在脊髓损伤后神经调节及疼痛缓解中发挥有益作用｡IL-10作为一个关键的调节因子,在有效抑制促炎因子产生的同时,还能抑制巨噬细胞和小胶质细胞活化^[30]｡此外,IL-10通过促进轴突和神经再生､改善神经功能,从而显著缓解脊髓损伤后NP｡研究结果表明,脊髓损伤后全身或髓内给予IL-4,可促进抗炎因子IL-10的产生,并激活M2巨噬细胞,发挥神经保护和功能恢复作用^[31]｡IL在炎症反应调控中发挥关键作用,既通过促炎机制加剧疼痛,也通过抗炎机制减轻炎症,从而影响NP的发生和发展｡

2.2.3 趋化因子:脊髓损伤后,病灶边缘的炎症细胞中可检测到CC趋化因子配体(CCL)3､CCL21､CXC型趋化因子配体(CXCL)9､CXCL10､CXCL11和CXCL12等趋化因子,但并非所有趋化因子都参与NP的发生和维持｡在脊神经压缩模型中,CXCL10的上调可能导致痛觉过敏或异常性疼痛,而鞘内注射CXCL9和CXCL11,并未产生痛觉过敏或异常性疼痛行为^[32]｡膜片钳记录显示,CXCL9和CXCL11虽增加兴奋性突触传递,但同时也增强抑制性突触传递;相对而言,CXCL10仅增加兴奋性突触传递,从而促进疼痛信号的传导^[32]｡CXCL12的作用类似于CXCL10,通过诱发星形胶质细胞和小胶质细胞的激活,从而诱发NP^[33]｡此外,CCL21的表达在脊髓损伤后早期达到高峰,早期阻断CCL21的表达可减少M1型巨噬细胞和活化的小胶质细胞浸润,并减少促炎因子的表达,从而缓解脊髓损伤后的NP^[34]｡然而,CCL21阻滞剂对慢性期的影响有限,这可能与CCL21在脊髓损伤后不同时间段表达水平有关,也进一步证明CCL21在NP的起始阶段起关键作用｡

炎症介质在脊髓损伤后的不同阶段发挥重要作用｡TNF-α和IL-1β等促炎因子在急性期促进疼痛信号传导,而IL-10等抗炎因子则在慢性期调节免疫反应,缓解疼痛｡然而,TNF-α的作用具有时间依赖性,早期促炎,后期可能促进组织修复,其双重作用尚未被完全阐明｡未来的研究应关注TNF-α表达的时间依赖性,寻找最优化的干预时机｡此外,趋化因子的作用存在明显的区域和时间特异性,CXCL10､CCL21等在不同阶段对NP的影响各异,深入揭示其具体作用机制有利于更好地理解NP｡

2.3.1 γ-氨基丁酸(GABA):GABA在感觉刺激的门控抑制中发挥至关重要的作用｡GABA能神经元功能丧失会导致脊髓背角内抑制性GABA信号传导失调,从而引起对无害刺激的超敏反应^[35]｡脊髓损伤导致上行躯体感觉通路受损,GABA能功能下降,从而引起躯体感觉皮质兴奋性增加,使感觉信息的处理变得更加敏感^[37]｡在NP发生和维持过程中,脊髓回路中兴奋性和抑制性之间的平衡被破坏,调节GABA能抑制可纠正受损脊髓网络中突触兴奋和抑制之间的失衡,促进损伤后神经功能的恢复^[38]｡谷氨酸脱羧酶(GAD)65/67是GABA合成的关键酶,运动训练通过原肌球蛋白相关激酶B信号通路促进脊髓远端区域中GAD-65和GAD-67的表达,进而调节脊髓背角GABA能抑制功能,并缓解不完全性脊髓损伤大鼠的NP症状^[39]｡因此,GABA功能失调与脊髓损伤后的感觉过敏和神经功能恢复障碍相关,而调节GABA能抑制可改善这些损伤引起的异常感觉状态｡

2.3.2 甘氨酸:背角Ⅰ层的投射神经元将伤害性感受信号传递给脑干,GABA能和甘氨酸能输入抑制伤害感受器的兴奋性信号传递,从而缓解异常性疼痛^[36]｡在缺血再灌注的脊髓损伤模型中,甘氨酸在即刻灌注后显著减少,GABA在损伤后期显著减少,这两者的减少无法对抗增加的谷氨酸引起的兴奋性毒性作用,导致细胞内钙超载,并引发神经元死亡^[40]｡将合成并分泌抑制性神经递质甘氨酸和GABA的人类神经细胞系移植到蛛网膜下腔,可快速且有效地逆转脊髓损伤后引起的触觉异常性疼痛和热痛觉过敏^[41]｡这提示增强脊髓神经递质甘氨酸的抑制作用可能有助于缓解脊髓损伤后NP｡目前通过增加甘氨酸浓度来缓解脊髓损伤后NP的相关研究尚不全面,需要进一步探讨抑制性神经递质甘氨酸在脊髓损伤后NP中的作用,为深入了解其作用机制提供更多的证据｡

2.3.3 去甲肾上腺素:腔规则位点作为重要的去甲肾上腺素能核,将下行纤维投射到脊髓背角,并释放去甲肾上腺素抑制疼痛信号的传递^[42]｡脊髓背角中的去甲肾上腺素通过减少小胶质细胞和星形胶质细胞引起的炎症来缓解慢性疼痛^[43]｡在脊髓前角,去甲肾上腺素通过激活α1-和β-肾上腺素受体,刺激兴奋性中间神经元,促使兴奋性突触前末梢释放谷氨酸,并通过激活抑制性中间神经元的肾上腺素受体,增加GABA和甘氨酸的释放^[44]｡抗抑郁药被推荐为治疗脊髓损伤后NP的一线药物,通过抑制突触前去甲肾上腺素和5-羟色胺(5-HT)的再摄取,激活去甲肾上腺素抑制系统,是治疗NP的潜在机制^[45]｡尽管多数文献支持增加去甲肾上腺素可缓解疼痛,但其在脊髓损伤后NP中的具体作用尚不明确｡因此,对于去甲肾上腺素在NP中的具体作用及机制,仍需深入研究和探索｡

2.3.4  5-HT:5-HT广泛分布于神经系统中,被认为是疼痛治疗的潜在靶点｡脊髓损伤后,中缝大核(RMg)下行的5-HT通路可能受到破坏,导致脊髓背角尾侧和脊柱半切同侧Ⅰ和Ⅱ层中5-HT水平下降,进而引发去神经超敏性^[46]｡5-HT具有镇痛作用｡然而,5-HT受体的多样性使其在NP信号传导中具有双重功能,不同亚型的受体可能促进或抑制NP信号的传导,这取决于受体的亚型､分布､激动剂或拮抗剂的剂量､给药途径及疼痛类型^[47]｡例如,鞘内注射5-HT-2A受体激动剂特异性激活5-HT-2A受体,可上调K⁺-Cl^-协同转运蛋白2(KCC2)的功能,恢复受损神经元的抑制作用,从而显著减轻完全挫伤型脊髓损伤后机械痛和热痛觉过敏^[48]｡但脊髓背角表达的5-HT3受体在NP的下行调控中与5-HT-2A受体发挥相反作用,使用5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼可抑制脊髓背角神经元对机械刺激和热刺激的过度反应,这有助于减轻脊神经结扎术后导致的NP^[49]｡综上,5-HT是治疗脊髓损伤后NP的潜在靶点,但不同类型的5-HT受体在NP的治疗中可能呈现相反的效果｡因此,需综合考虑不同5-HT受体的调节作用,以实现精确管理脊髓损伤后NP,并提供有效治疗策略｡

2.3.5 谷氨酸:突触间隙中谷氨酸的浓度决定受体刺激的程度和兴奋性突触传递的强度,从而参与疼痛信号传导｡颈挫裂脊髓损伤后,脊髓背角星形胶质细胞谷氨酸转运蛋白-1(GLT1)丢失,谷氨酸清除受损,造成谷氨酸等细胞外毒性物质异常堆积^[50]｡这将激活星形胶质细胞和小胶质细胞引发兴奋性毒性并损坏可感知的背角神经元,干扰疼痛信号的传导^[50]｡持续谷氨酸介导的过度兴奋导致脊髓背角中GABA能抑制功能不足,进而导致神经元死亡,是脊髓损伤后NP的主要原因之一^[38]｡脊柱内腺相关病毒8(AAV8)-GLT1注射选择性地增加浅表背角星形胶质细胞中GLT1的表达,恢复谷氨酸稳态,可显著降低脊髓背角神经元的激活,减少单侧脊髓挫伤导致的NP^[51]｡谷氨酸与神经胶质细胞､GABA及神经元等活动密切相关,清除谷氨酸异常堆积以减少神经元损伤和兴奋毒性,是治疗NP的潜在途径｡

神经递质功能失调是脊髓损伤后疼痛传导的关键机制之一｡GABA和甘氨酸的减少削弱对疼痛信号的抑制作用,而谷氨酸的异常积累进一步加剧神经元的过度兴奋性,打破抑制与兴奋的平衡｡去甲肾上腺素通过下行调控途径发挥抗炎作用,但其具体机制尚待阐明｡5-HT在不同受体亚型的调节下,表现出促痛或镇痛的双重效应,评估各类5-HT受体在NP中的作用,并开发针对不同受体亚型的选择性药物将有助于实现对NP的精准管理｡此外,神经递质之间可能存在协同作用,未来研究应注重多种神经递质的协同调控,联合多种神经递质调控策略可能是解决脊髓损伤后NP的有效途径｡

脑源性神经营养因子(BDNF)､神经生长因子､神经营养因子(NT)-3､NT-4/5及神经胶质细胞来源的神经营养因子(GDNF)等在脊髓损伤后的功能恢复中发挥关键作用｡BDNF是突触可塑性的关键调节因子,可通过激活的原肌球蛋白受体激酶B下调KCC2的功能,从而调控疼痛信号传导,被认为是NP的潜在生物标志物和新的治疗靶点^[52]｡此外,GDNF已被证明可减少GFAP的表达并减轻反应性星形胶质细胞的肥大程度^[54]｡NT-3则具有防止细胞凋亡､增加少突胶质细胞数量及促进髓鞘和神经元再生的作用^[53]｡周围神经衍生干细胞通过释放BDNF､GDNF及抗炎因子等,不仅促进脊髓损伤后的功能恢复,还能有效缓解NP^[54]｡但也有研究结果表明,使用BDNF､NT-3､NT-4/5预处理,可显著加重灰质中的组织损伤,表现为受损面积增加､神经元及少突胶质细胞丧失^[55]｡这一结果与营养因子的神经保护作用相矛盾,可能是由于自由基介导的细胞坏死削弱营养因子的整体神经保护效果^[55]｡尽管部分营养因子在脊髓受损神经元的再生中显示出积极作用,但在不同的生理或病理状态下,营养因子可能呈现出相反的效应｡因此,在深入理解不同营养因子在各种条件下的作用机制,明确其在不同情况下的功能特点,以确保其在促进神经修复的同时,避免加重损伤｡

2.5.1 Cl^-通道:GABA在疼痛感知中起着关键作用,是脊髓伤害性感觉处理的关键过程,而神经元内低Cl^-水平是GABA发挥抑制作用的基础^[56]｡如前所述,GABA能功能下降与NP的发生密切相关｡脊髓损伤后,Na⁺-K⁺-Cl^-协同转运蛋白1(NKCC1)短暂上调,而KCC2水平则下降,这两种共同转运蛋白的失衡破坏Cl^-的稳态,导致神经元内Cl^-浓度增加^[57]｡Cl^-浓度梯度改变最终引起Cl^-外排,导致膜去极化并增强兴奋性神经递质(如谷氨酸)的释放｡谷氨酸释放并激活其受体,使大量Ca²⁺流入胞内触发下游通路,导致神经元兴奋性增加^[38]｡由上文可知,谷氨酸介导的过度兴奋则促进疼痛信号传导｡在正常情况下,Cl^-的有效排出可维持RMg5-HT下行输入的抑制作用;然而,神经损伤后,由于KCC2下调导致Cl^-浓度失衡,这一抑制作用被转变为促进作用^[58]｡NKCC1和KCC2共同调控神经元内Cl^-的稳态,直接影响GABA能系统的功能｡因此,调节细胞内外Cl^-浓度稳态是缓解脊髓损伤后NP的有效策略｡

2.5.2 Na⁺通道:脊髓损伤后,Na⁺通道蛋白的活性和表达增加,导致背根神经节(DRG)神经元的持续高兴奋性,在一定程度上促进脊髓损伤后NP^[59]｡脊髓损伤后,脊髓背角神经元中电压门控Na⁺通道(Nav)1.3的mRNA和蛋白质水平均上调,导致背角感觉神经元过度兴奋｡而选择性敲低Nav1.3可降低神经元兴奋性,减轻脊髓损伤后机械性异常性疼痛和热痛觉过敏^[60]｡此外,Nav1.7和Nav1.8在脊髓中间神经元中也参与了中枢敏化,鞘内注射中枢神经系统穿透性Nav1.7或Nav1.8抑制剂可最大限度减轻NP^[61]｡Nav1.8的敲低,可降低DRG神经元中Nav1.8蛋白表达,使原代传入神经元中的持续过度兴奋降低且自发活动减少,进而有效缓解持续性NP^[62]｡DRG和脊髓背角神经元中Nav1.7的上调可促使NP发生,Nav1.7阻滞剂GNE-0439具有与加巴喷丁相同的止痛功效,且无镇静等不良反应,可有效缓解脊髓损伤后NP^[63]｡Na⁺通道存在多种亚型,不同亚型在脊髓损伤后NP的发生和维持中发挥的具体作用机制及影响,尚需进一步系统性研究和探讨｡

2.5.3 Ca²⁺通道:疼痛信号通过感觉神经元传递到脊髓背角,传入中枢末端的动作电位引起膜去极化,激活电压门控Ca²⁺通道｡细胞内Ca²⁺超载不仅诱发线粒体功能障碍,通过细胞色素C从线粒体易位至细胞质触发细胞凋亡,还通过激活Ca²⁺/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ,导致内皮型一氧化氮合酶过度表达,进而促进活性氧生成^[64]｡这将不利于脊髓损伤后神经功能恢复,并成为诱导NP产生的关键因素｡脊髓损伤诱导的α2δ-1 Ca²⁺通道表达增加,导致大鼠脊髓背角浅层的兴奋性突触后电流增加,通过增加对浅表背脊髓神经元的兴奋性突触前输入来促进中枢敏化,从而导致超敏反应的发展^[65]｡损伤诱导的T型钙通道活性增加在驱动脊髓损伤伤害感受器进入过度兴奋状态方面起着关键作用,并导致慢性NP;通过TTA-P2(T型钙通道的阻断剂)抑制T型钙通道,可显著减轻脊髓损伤诱导的NP^[66]｡由此可见,调控不同亚型的Ca²⁺通道活性,降低细胞内Ca²⁺浓度,是缓解脊髓损伤后NP的有效策略｡

2.5.4 K⁺通道:K⁺通道开放导致质膜超极化,K⁺外排抵消内向离子电流,限制神经元的兴奋性,具有抗伤害感受作用;相反,限制K⁺的外排可增加伤害性神经元的兴奋性^[67]｡双孔K⁺通道(TRESK)在脊髓DRG中对基础钾电流起着重要调节作用｡脊髓损伤激活丝裂原激活蛋白通路,使TRESK下调,并介导脊髓中炎症和细胞凋亡的发生,增加对机械刺激的敏感性^[68]｡鞘内注射TRESK过表达腺病毒可缓解机械异常性疼痛,减少炎症反应和细胞凋亡｡此外,脊髓损伤后电压门控K⁺通道(Kv)3.4表面表达失调使其电流下调,而Kv3.4的主要负责小直径DRG神经元动作电位重新极化^[69]｡该通道的抑制会延长伤害感受器神经末梢的动作电位,导致Ca²⁺内流增加,从而引发Ca²⁺依赖性囊泡谷氨酸释放增加,DRG小直径神经元过度兴奋^[69]｡而由上文可知,脊髓伤害性通路中谷氨酸能突触信号传递增加,使神经元的兴奋性增加,则有利于诱导脊髓损伤后顽固性NP｡不同离子通道之间可能发生复杂的相互作用和串扰｡全面理解和探索K⁺通道网络对揭示脊髓损伤后NP机制至关重要｡

Cl^-､Na⁺､Ca²⁺､K⁺等通道在发挥神经元的兴奋性和抑制功能中发挥重要作用｡Cl^-的稳态失衡削弱了GABA的抑制功能,Na⁺和Ca²⁺通道的过度活跃则增强了中枢敏化,而限制K⁺外排进一步加剧了神经元的兴奋性｡然而,这些离子通道存在多种亚型,不同亚型在脊髓损伤后NP的具体作用尚未完全厘清｡此外,离子通道之间的相互作用和多层次调控机制增加了研究的复杂性｡未来研究应重点关注不同离子通道间的协同作用,并结合不同时期的表达与功能变化,制订精确的动态调控策略｡此外,结合基因编辑､纳米药物递送等新兴技术,精准调控这些离子通道的功能,有望提升治疗的特异性和效果,减少不良反应,从而为NP的治疗提供新突破口｡

脊髓损伤后NP是一种复杂且常见的并发症,其病理生理机制尚未得到充分阐明｡小胶质细胞和星形胶质细胞异常活化､炎症级联反应激活､神经递质和神经营养因子失调及离子通道功能紊乱等多种因素是脊髓损伤后NP发生的关键机制,这些因素之间相互作用导致疼痛信号的过度传导,使得神经元处于过度兴奋状态,从而引发脊髓损伤后的持续性疼痛｡

然而,NP的病理过程涉及多种因素,关键机制仍有待深入探索｡尤其是M2型小胶质细胞､TNF-α和5-HT等分子在不同条件下可能表现出镇痛或促痛的相反作用,如何在特定病理环境下区分这些细胞和分子的功能并进行精准调控,仍是当前研究的难点和重点｡此外,尽管少突胶质细胞､去甲肾上腺素､神经营养因子在其他疼痛模型中已被证实是潜在的镇痛靶点,但在脊髓损伤后NP中的研究相对匮乏,尚不明确其确切作用,这些靶点可能代表未来探索NP治疗的关键方向｡因此,深入的系统研究对于理解NP发生和持续的关键细胞类型､分子及信号通路至关重要｡同时,基因编辑､纳米药物递送和神经细胞移植等创新性技术,通过针对性地干预特定信号通路､炎症因子､神经递质和细胞因子,可能在精确修复脊髓神经功能､减轻NP症状,甚至预防NP的发生等方面发挥巨大潜力｡

作者贡献声明  李泽琴:文献检索及整理､论文撰写;王茂源:选题设计､论文修改;潘韵竹:文献检索､论文修改;高峰:文献检索及整理､经费支持;杨佳明:文献检索;褚宏宇:选题设计､论文指导与修改