《Cancers (Basel)》 2024 年10月21日在线发表美国纽约州布法罗Roswell Park Comprehensive Cancer Center的Neil D Almeida  , Cathleen Kuo, Tyler V Schrand  ,等撰写的《立体定向放射外科治疗颅内乳腺癌转移：系统综述和荟萃分析。Stereotactic Radiosurgery for Intracranial Breast Metastases: A Systematic Review and Meta-Analysis》（doi: 10.3390/cancers16203551.）。

乳腺癌易发生颅内转移，仅次于肺癌。颅内转移的发展增加了显著的致病率和死亡率，治疗模式在过去二十年中发生了很大的变化。立体定向放射外科的出现使得提供高度适形的肿瘤杀伤剂量成为可能，提供最佳的局部控制，同时最大限度地减少神经认知损伤。尽管SRS在治疗脑转移瘤方面已经证明了有效性，但在关注其在乳腺癌颅内转移中的应用的研究中，其方法和患者群体存在显著差异。我们进行了一项荟萃分析，以更好地了解立体定向放射手术对乳腺癌颅内转移治疗的影响。

背景/目的：

探讨立体定向放射外科对转移性乳腺癌颅内转移预后的影响。

方法：

我们系统地检索PubMed和EMBASE数据库中1990年1月1日至2024年8月1日发表的研究。评价立体定向放射外科治疗颅内转移性乳腺癌疗效的初步研究文章被纳入。不良事件被定义为柔脑膜疾病、放射性坏死、癫痫发作和头痛。使用DerSimonian和Laird方法计算汇总估计。

结果：

16项研究包括1228例患者符合纳入标准。我们的分析显示，SRS治疗后中位生存期为13.1±3.8个月，1年总生存率为53.1%。1年局部复发率为29%，远处复发率为35%。此外，我们的分析发现急性不良事件发生率相对较低，为15.5%。

结论：

SRS在治疗乳腺癌颅内转移中具有良好的疗效和安全性，但具有良好的毒性。

1. 引言

乳腺癌是目前世界范围内诊断最常见的非皮肤癌症，据报道2020年全球发病率为226万例。对于转移性乳腺癌患者，脑转移瘤是最常见的转移部位之一，仅次于肺癌。乳腺癌在诊断时发生脑转移的发生率在7%至16%之间，对发病率和死亡率有重要影响。

乳腺癌可根据其肿瘤受体类型和分子表达分为Luminal A或B、HER2+或三阴性。肿瘤受体状态对乳腺癌患者发生脑转移的风险有显著影响。先前的研究表明，人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）和三阴性乳腺癌（TNBC）患者发生脑转移的风险增加。

传统上，放射治疗脑转移瘤主要集中在全脑放疗（WBRT）。然而，神经认知功能障碍是WBRT的一个显著副作用，患者在接受WBRT治疗后神经心理测试得分明显下降。因此，立体定向放射外科（SRS）已成为转移瘤孤立治疗的一种有希望的治疗方法，或者除了WBRT之外，因为与WBRT相比，它与认知衰退水平降低和生活质量改善有关。除了认知方面的益处，SRS治疗通常允许提供高剂量的适形辐射，相对于WBRT，这改善了局部控制。因此，考虑到最小的侵袭性和认知功能的改善，单独的SRS治疗被认为对多达10个脑转移的患者有效。

尽管SRS在治疗脑转移瘤方面已经证明了有效性，但在关注其在乳腺癌颅内转移中的应用的研究中，其方法和患者群体存在显著差异。这种不一致性使确定影响患者预后的关键风险因素和适当临床应用指南变得复杂。为了解决这个问题，我们进行了一项系统综述和荟萃分析，以评估SRS治疗乳腺癌患者颅内转移的现有证据。

2.材料和方法

本研究按照系统综述和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南进行。我们的机构伦理审查委员会不需要审查和批准，因为这项研究不涉及人类受试者。

2.1. 检索策略

我们利用PubMed（国家医学图书馆）和EMBASE（荷兰阿姆斯特丹，Elsvier，）进行了广泛的文献检索，使用了大量来自我们感兴趣的患者群体的关键搜索词，包括乳腺癌，乳腺肿瘤，中枢神经系统转移，颅内转移，立体定向放射外科，放射外科，伽玛刀/GKRS[breast cancer, breast tumors, CNS metastasis, intracranial metastasis, stereotactic radiosurgery, radiosurgery, Gamma Knife/GKRS.  ]。查询的时间范围为1990年1月1日至2024年8月1日，并且检索仅限于英语出版物和人类受试者。

2.2. 选择标准

两位作者（CK和JR）在EndNote X9 （Clarivate, London， UK）中对所有原始文章标题和摘要进行了初步筛选，以确定删除重复后的合格性。不确定的病例在与第三作者（NA）讨论后解决。符合以下标准的原创研究文章被纳入分析：(1)以英文发表；(2)专注于转移性乳腺癌成年患者（>18岁）；(3)对有一个或多个颅内转移灶的患者行立体定向放射治疗。

在同一组或相同患者队列的作者报告了两项研究的情况下，我们纳入了更可靠的分析。所有入选研究的排除标准为：(1)综述文章、会议摘要或荟萃分析；(2)涉及动物或细胞系的研究；(3)包括先前接受过颅脑放疗的患者的研究，包括全脑放疗和非乳房SRS治疗。图1是描述此分析的选择过程的流程图。

图1。研究选择流程图。

2.3. 数据提取

三位作者使用特定的提取表格，独立地从纳入的文章中提取数据，以确保准确性。任何分歧都通过与通讯作者的小组讨论来解决。以下研究特征被列示：作者、发表年份、原发国、回顾性与前瞻性、单中心或多中心研究、采用的治疗方式、化疗、激素治疗、患者人数、年龄、肿瘤体积、脑转移瘤数目、组织学、激素受体类型、分子亚型、放射剂量、生存时间、局部复发、远处复发、挽救性治疗、不良事件和神经系统死亡。无进展生存期由个别研究制成表格，定义为立体定向外科治疗结束和首次中枢神经系统进展日期之间的时间间隔。远处失效的定义是在放疗体积外出现新的脑转移或柔脑膜增强。

2.4. 统计分析

按样本量加权的汇总估计值使用基于DerSimonian和Laird方法的固定效应或随机效应模型进行计算。该方法兼顾了研究内和研究间的方差。为了评估研究间的异质性，我们计算了I2统计量，该统计量衡量的是研究间差异而非随机机会造成的变异比例。I2值大于50%被认为表明存在实质性异质性。创建了森林样地，以说明患病率和总体估计率，并附有95%置信区间（CI）。由于合并分析的单臂性质，无法生成评估发表偏倚的漏斗图。所有的统计分析都是使用RStudio中的“荟萃”包进行的（https://www.r-project.org/，于2024年8月26日访问）。

2.5. PRISMA的声明

系统评价遵循系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）的建议。协议未注册。

3.结果

3.1. 研究鉴定与特征

我们对利用立体定向放射外科治疗乳腺癌颅内转移的研究进行了文献检索，共获得29项研究。回顾这些文章，发现有16项研究符合荟萃分析的纳入标准。表1列出了这些研究，并显示了每篇科学文章的总体特征。

表1。纳入研究的总体特征。

在这16项研究中，10项（63%）为回顾性病例对照研究，其余6项（37%）为前瞻性队列研究。这些研究中有12项（75%）依赖于来自单一机构的数据，其他4项研究的数据来自多个机构。5项研究（32%）在美国进行，3项（19%）在德国进行，2项（13%）在意大利进行，其余6项在斯洛文尼亚、土耳其、日本、英国、丹麦和澳大利亚进行。综合来看，这些研究在1775例患者中使用SRS治疗了3310个病变。共有449例患者接受了化疗，131例患者接受了激素治疗，251例患者接受了抗her2治疗。这些研究的方法学质量很高，评分在7到8分之间。详细的质量评估方法见表2。纳入研究的肿瘤及治疗特点详见表3。

表2。质量评估。

表3。纳入研究的肿瘤及治疗特点。

3.2. SRS结果的荟萃分析

10项研究（n = 641）提供了SRS后1年总生存率的数据（表4），显示合并生存率为53.05% (95% CI: 41.36-68.03%)。4项研究报告了1年无进展生存率（n = 330），总生存率为58.01% (95% CI: 42.20-79.74%)。根据5项研究（n = 395）， SRS治疗后1年，29.42%的患者出现局部复发（95% CI: 16.65-51.96%）。7项研究（n = 534）报道的总局部复发率为13.22% (95% CI: 7.29-23.98%)。此外，7项研究得出的总远处复发率为34.99% (95% CI: 30.69-39.89%)。6项研究（n = 446）记录了SRS治疗后的急性不良事件，发生率为15.48% (95% CI: 8.77-27.33%)。根据6项研究（n = 504）， 21.58%的患者发生神经性死亡（95% CI: 13.63-34.17%）。图2、图3、图4、图5、图6、图7和图8说明了详细的发现。

图2。1年总生存率的荟萃分析显示为森林图。样本量加权图显示1年总生存率为41.36% ~ 68.03%。CI，置信区间。

图3。1年无进展生存率的荟萃分析显示为森林图。样本量加权图显示1年无进展生存率为42.20%至79.74%。CI，置信区间。

图4。1年局部复发率的荟萃分析显示为森林图。样本量加权图显示1年局部复发率范围为16.65%至51.96%。CI，置信区间。

图5。整体局部复发率的荟萃分析显示为森林图。样本量加权图显示，总体局部复发率在7.29%至23.98%之间。CI，置信区间。

图6。整体远期复发率的meta分析显示为森林图。样本量加权图显示远端复发率在30.69%至39.89%之间。CI，置信区间。

图7。急性不良事件发生率的meta分析显示为森林图。样本量加权图显示急性不良事件发生率在8.77%至27.33%之间。CI，置信区间。

图8。神经死亡的荟萃分析显示为森林图。样本量加权图显示神经系统死亡率在13.63%至34.17%之间。CI，置信区间。

表4。SRS治疗的结果。

1年总生存率（I2 = 94%, p < 0.01）、1年无进展生存率（I2 = 92%, p < 0.01）、1年局部复发率（I2 = 94%, p < 0.01）、局部总复发率（I2 = 87%, p < 0.01）、急性不良事件（I2 = 83%, p < 0.01）和神经系统死亡（I2 = 85%, p < 0.01）的研究存在显著异质性。相比之下，在报告远处复发率的研究中没有发现实质性的异质性（I2 = 18%, p = 0.29）。其他信息可以在图2、图3、图3中找到。

4. 讨论

特别是在乳腺癌的背景下，因为许多患者的长期生存率相对较高，立体定向放射已经被认为是颅内转移的关键治疗方法。这种方法可以精确靶向转移病灶，提供高度适形的辐射剂量，同时最大限度地减少对周围健康脑组织的损伤，并减少与WBRT相关的认知副作用。SRS在治疗小到中等大小的脑转移瘤方面已被证明有效，研究表明，对于≤1.5 cm的病灶，一年内的局部控制率为65%至86%。鉴于乳腺癌患者脑转移的发生率不断增加，诊断时为7%至16%，随访期间高达35%，了解SRS在这一人群中的有效性对于优化治疗策略和改善患者预后至关重要。

先前的研究表明，SRS治疗各种原发癌症类型脑转移的疗效好坏参半。Khan等对5项随机对照试验（n = 763）进行了荟萃分析，比较了单独全脑放疗（WBRT）、单独SRS治疗以及对WBRT + SRS联合使用。他们发现任何治疗方法都没有显著的生存获益，与联合治疗方法相比，单独SRS的风险比为1.03 （95% CI: 0.82-1.29, p = 0.81）。然而，他们注意到当WBRT与SRS结合时，局部控制效果最好。同样，Stafinski等对三项随机对照试验和一项队列研究进行了荟萃分析。他们报道WBRT + SRS与单独WBRT治疗多发性转移患者的生存率无差异。然而，他们观察到在单发转移瘤的患者中，WBRT + SRS有统计学上显著的生存获益。此外，无论转移瘤数目如何，他们发现WBRT + SRS治疗组在24个月时的局部肿瘤控制率明显更高。

与各种原发癌症类型的一般结果相反，我们的荟萃分析专门针对脑转移瘤的乳腺癌患者，揭示了更有利的结果。我们分析了包含1228例患者的16项研究，观察了从21世纪初到2024年总生存率提高的趋势。我们的分析显示，SRS治疗后中位生存期为13.1±3.8个月，1年总生存率为53.05%。这一趋势代表了21世纪初的重大进步，当时脑转移瘤患者的预后明显较差。Frisk等报道，1998年至2006年间诊断为脑转移瘤的患者，自首次入院之日起的中位生存期仅为3个月，这强调了在此期间可用的治疗效果有限。这些发现表明，SRS治疗的疗效可能因原发癌症类型而异，乳腺癌患者可能从这种靶向治疗方式中获益更多。具体来说，对于三阴性乳腺癌，这是一种总体生存率仍然很低的乳腺癌亚组，该亚型的脑转移瘤已被证明对SRS治疗有良好的反应。随着三阴性乳腺癌的全身疗法不断发展，SRS治疗为这一患者群体提供的高局部控制率对于缓解神经症状的恶化至关重要。

观察到的原发性乳腺肿瘤颅内转移患者预后的改善可归因于几个因素，主要是靶向治疗的出现和局部治疗方式的改进。曲妥珠单抗（赫赛汀）于1998年获得批准，并于21世纪初被广泛采用，在治疗HER2阳性乳腺癌的脑转移瘤方面表现出特别的疗效，特别是与SRS联合使用时。最近的研究进一步证实了这种生存率提高的趋势。值得注意的是，一项研究报道，在乳腺癌初始诊断为脑转移瘤的患者中，HR阳性/ HER2阳性患者的总生存期最长（中位18个月），8年生存率为12.2%。长期生存率的显著提高强调了全身治疗和局部治疗（如SRS）进展的协同作用。

然而，我们的分析也强调了治疗这一患者群体的持续挑战。29%的1年局部复发率和35%的整体远处复发率强调了转移性乳腺癌的进袭性和多模式方法的必要性。需要指出的是，我们的研究特别关注乳腺癌的脑转移，而现有的许多关于SRS结果的文献都包括各种原发癌症的脑转移。

这种区别很重要，因为乳腺癌脑转移的表现可能与其他原发部位不同。乳腺癌亚型的异质性进一步复杂化了对我们结果的解释。先前的研究表明，HER2阳性和三阴性乳腺癌有更高的脑转移倾向，与激素受体阳性亚型相比，对SRS治疗的反应可能不同。例如，Sperduto等报道HER2阳性患者在脑转移诊断后的中位生存期为24.9个月，而三阴性患者的中位生存期为8.3个月。这些亚型特异性差异强调了未来研究基于不同分子亚型转移性乳腺癌的SRS疗效的必要性。临床医生不仅要认识到SRS治疗作为颅内乳腺癌转移的治疗方式的有效性，而且要进行多学科的讨论，以优化脑转移的挽救治疗。未来研究SRS和免疫检查点抑制在颅内的潜在协同作用，将有可能确定乳腺癌脑转移亚群，这些亚群可能从SRS中获得颅内肿瘤控制的更多益处。

虽然WBRT已成为多发性脑转移瘤的标准治疗方法，但特别是对于长期幸存者，其相关的认知副作用会显著影响生活质量。与WBRT相关的神经认知能力下降对乳腺癌患者尤其有害，这些患者可能会在这种影响下生活多年。这一考虑导致了向SRS治疗的范式转变，它提供了高度适形的肿瘤杀伤剂量，降低了认知障碍的风险。我们的分析发现，SRS的急性不良事件发生率相对较低，为15.48% (95% CI: 8.77-27.33%)，支持其总体安全性和耐受性。这与通常与WBRT相关的认知副作用相比是有利的。在SRS治疗中观察到的急性不良事件通常是轻微和短暂的，包括头痛、恶心、疲劳和头晕，这些不良事件通常在治疗后几天到几周内消退。

然而，重要的是要注意可能发生晚期毒性，如放射性坏死，需要监测神经影像学和持续监测。放射性坏死是一种严重的并发症，可在SRS后数月至数年发生，据报道其发生率为5%至25%，具体取决于各种因素。放射性坏死的风险与接受高剂量辐射的脑组织体积有关，12 Gy等剂量线所包含的体积是一个重要的预测因子。尽管存在这些潜在的后期效应，但SRS治疗的总体安全性，特别是在保持认知功能方面，使其成为脑转移乳腺癌患者的一个有吸引力的选择，这些患者可能有更长的生存时间，因此经历WBRT长期认知影响的风险更高。

推荐SRS治疗乳腺癌脑转移

目前的指南和新出现的数据为脑转移乳腺癌患者使用SRS治疗提供了建议。美国放射肿瘤学学会指南建议，对于脑转移有限（通常不超过4个病灶）、身体状态良好、颅外疾病控制良好的患者，应考虑SRS治疗。对于乳腺癌，在推荐SRS时应考虑以下因素：

（1）转移灶的数目和大小：对于1-4个脑转移灶，且每个脑转移灶直径小于3-4 cm的患者，通常推荐采用SRS治疗。

（2）分子亚型：HER2阳性和三阴性乳腺癌有更高的脑转移瘤倾向，对SRS治疗的反应可能不同。研究表明HER2阳性患者预后更好，在脑转移瘤诊断后中位生存期可达28个月。

(3)全身治疗的选择：有效的全身治疗的可用性，特别是对于HER2阳性疾病，可能会影响使用SRS而不是WBRT的决定，因为这些患者可能有更长的生存期，因此WBRT的认知影响风险更高。

（4）表现状态：表现状态良好（KPS≥70）的患者一般更适合SRS治疗。

（5）颅外疾病控制：控制良好的颅外疾病支持SRS的使用，因为这些患者可能有更长的总生存期。

最近的数据还表明，SRS治疗可能适用于脑转移瘤数目比以前认为的要多的患者。一些研究表明，与1-4个病灶相比，5-10个转移灶患者接受SRS治疗的结果相当。

虽然我们的荟萃分析支持SRS治疗乳腺癌脑转移的有效性和安全性，但治疗决策应基于这些因素并在多学科肿瘤委员会的背景下进行个体化。未来的研究应该集中在几个关键领域，以进一步改善乳腺癌脑转移患者的预后。首先，有必要研究SRS治疗与全身治疗相结合的最佳时间和顺序。了解如何最好地整合这些治疗方式可以提高治疗效果并减少复发率。此外，开发预测SRS反应的生物标志物可以显著改善患者选择和治疗个性化。确定哪些患者最有可能从SRS中获益，哪些患者有较高的不良反应风险，将有助于制定量身定制的治疗计划，使疗效最大化，同时将毒性降到最低。长期随访研究也有必要评估治疗反应的持久性以及SRS对认知功能和生活质量的长期影响。通过解决这些领域，未来的研究可以有助于更全面地了解乳腺癌患者脑转移的管理，并导致改进的治疗策略，提高患者的预后。

这项荟萃分析提供了一些超越个体研究发现的新颖见解。首先，通过汇总包含1228例患者的16项研究的数据，我们对乳腺癌脑转移的SRS治疗结果提供了更全面和统计上可靠的评估。这种对乳腺癌的关注将我们的分析与以前的研究区分开来，这些研究通常包括混合原发癌症类型。其次，我们的研究结果显示，从21世纪初到2024年，SRS治疗后的总生存期有改善的趋势，中位生存期为13.1±3.8个月，总生存率为53.05%。这一趋势凸显了乳腺癌治疗的发展前景，反映了SRS技术的进步和现代全身治疗的协同作用。第三，我们对不良事件的分析（15.48%）为SRS治疗在这一特定患者群体中的风险-收益概况提供了更清晰的图景。最后，通过检查不同乳腺癌亚型的结果，我们的研究强调了基于分子谱定制SRS方法的必要性。这些见解有助于更细致地了解乳腺癌脑转移背景下的SRS，并可以指导未来的临床决策和研究方向。

局限性

在这个荟萃分析中有几个局限性需要承认。首先，在纳入的研究中观察到生存率、复发、不良事件和神经死亡的显著异质性。观察到的差异可归因于几个因素，包括患者选择标准、照射剂量和分割方案、疾病严重程度、乳腺癌的分子亚型和同时进行的全身治疗。这些异质性的来源限制了我们研究结果的普遍性，并强调了在未来乳腺癌脑转移的SRS研究中需要更标准化的报告和研究设计。

另一个限制是缺乏SRS与其他治疗方式（如WBRT或手术）之间的直接比较。由于缺乏直接比较的初步研究，我们无法直接比较SRS与替代治疗的疗效和安全性。因此，虽然我们报告了SRS治疗的急性不良事件发生率相对较低，但在没有与其他治疗方式进行直接比较的情况下，明确说明这一发生率是否可接受是具有挑战性的。未来的研究需要将SRS和其他治疗方法进行正面比较，以更好地了解每种方法的相对益处和风险。

5.结论

乳腺癌颅内转移的发生显著增加了发病率和死亡率，对医生有效治疗提出了挑战。SRS的最新进展显示有希望局部肿瘤控制，同时最大限度地减少神经认知副作用。我们的研究表明，SRS在治疗乳腺癌颅内转移中既有效又安全，而且副作用较少。需要进一步的研究来确定最佳的治疗方案，为这些患者提供最有利的结果。