脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种罕见的遗传性神经肌肉疾病，同时也是婴幼儿期的头号致死性遗传病，估计每10,000名活产婴儿中就有1例；普通人群携带率为1/50左右，国内人群的携带率约为1/42。该疾病的特征是运动神经元丢失、肢体和躯干的随意肌萎缩以及进行性肌无力。虽然针对运动神经元丢失的治疗方法开发已经取得了进展，但对于直接解决导致SMA中导致运动功能丧失的进行性肌无力而言，仍有大量未满足的治疗需求。

设立于美国马萨诸塞州的Scholar Rock公司是一家致力于开发创新疗法的生物制药公司，专注于推动以蛋白生长因子为基础的SMA、心脏代谢紊乱和其他严重疾病的治疗研究。2024年10月7日，该公司宣布旗下的“Apitegromab在接受诺西那生钠或利司扑兰治疗后SMA发病患者中的疗效和安全性（SAPPHIRE）”试验（NCT05156320）取得了积极的顶线（Top-line）结果。

Apitegromab（SRK-015）是Scholar Rock公司开发的在研全人单克隆抗体肌肉靶向疗法，可选择性结合骨骼肌中的肌生长抑制素（myostatin，MSTN）的前体形式（pro-forms）及潜在形式（latent forms），以抑制其在肌肉组织中的活性。Apitegromab在靶向肌生长抑制素形式方面均具有高度选择性的特点，这有望在临床实践中显著改善SMA患者的运动功能。

根据ClinicalTrials.gov显示的临床试验注册信息，SAPPHIRE试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究（NCT05156320），旨在评估Apitegromab对II型/III型SMA且丧失行走能力患者的疗效及安全性。入组时，患者正在接受现行标准治疗药物——诺西那生钠（Spinraza®）或利司扑兰（Evrysdi™）。

本次研究的主要疗效评估人群为156名年龄在2~12岁之间、符合纳入标准的受试者；依照1:1:1比例，受试者被随机分配为三组：Apitegromab 10mg/kg组（n=53）、Apitegromab 20mg/kg组（n=53）或安慰剂组（n=50）。同时，研究也对32名年龄在13~21岁之间、符合入组标准的亚组人群进行了疗效评估（探索性亚组分析）；依照2:1比例，受试者被随机分配为：Apitegromab 20mg/kg组（n=22）和安慰剂组（n=10）。所有受试者每4周接受1次Apitegromab经静脉输注（IV）或安慰剂治疗，治疗疗程最长持续12个月（52周）。

主要疗效人群（2~12周岁）评估分析显示，总体Apitegromab组（n=106）与安慰剂组（n=50）相比，Hammersmith运动功能量表扩展版（HFMSE）评分的平均变化（vs基线）差异为1.8分（p=0.0192）。按随机分配剂量的疗效评估显示，Apitegromab 20mg/kg组与安慰剂相比，平均变化差异为1.4分（p=0.1149）；Apitegromab 10mg/kg组与安慰剂组相比，评分得到2.2分的改善（nominal p=0.0121）。根据SAPPHIRE试验PK/KD数据验证，Apitegromab 10mg/kg和20mg/kg剂量组的靶点结合水平相当。

探索性亚组（13~21周岁）疗效评估分析显示，患者的运动功能结局有意义且与主要疗效人群的结果一致，与安慰剂相比支持Apitegromab治疗。其中，30%接受Apitegromab的受试者治疗后HFMSE评分得到>3分的改善，而在安慰剂组仅有12.5%；根据第8周的首次HFMSE测量，Apitegromab组患者与安慰剂组相比得到早期运动功能改善，且治疗获益持续扩大至第52周。

综上，根据HFMSE的结果，长期接受标准治疗的SMA患者接受Apitegromab治疗后，运动功能得到具统计学意义和临床意义的改善（相较于安慰剂组），达到该研究的主要终点。

此外，从安全性结果来看，在各年龄段的受试者对Apitegromab治疗耐受良好，未从不同剂量Apitegromab（10mg/kg vs 20mg/kg）中观察到临床相关差异的不良事件。未记录到与Apitegromab治疗直接相关的严重不良事件（SAEs），所报告的SAEs与患者的基础疾病和当前标准护理措施相符。此外，没有因药物引起的不良事件导致治疗的中断。

根据最新消息，公司计划于2025年Q1提交美国生物制品许可申请（BLA）和欧盟上市许可申请（MAA）。目前，美国食品药物管理局（FDA）已授予Apitegromab用于治疗SMA的“快速通道”（FT）、“孤儿药”（OD）和“罕见儿科疾病”（RPDD）资格认定。另外，欧洲药品管理局（EMA）也已授予Apitegromab用于治疗SMA的“优先药品”（PRIME）和“孤儿药”（OMP）认定。

Scholar Rock公司首席医疗官Jing Marantz博士表示：“对SMA患者而言，其运动功能通常会随着时间的推移而衰退。此次的SAPPHIRE临床III期试验的积极结果，结合先前长达4年的TOPAZ研究（NCT03921528）的临床数据，共同证明了Apitegromab在临床上的变革性益处，这能为广泛的SMA群体提供具有临床意义、基于临床HFMSE评估的运动功能改善。”

Scholar Rock总裁兼首席执行官Jay Backstrom博士表示：“我们非常高兴Apitegromab在SAPPHIRE临床III期研究中达到了主要终点。这项研究的结果清晰表明，接受该药物治疗的SMA患者在运动功能方面得到了显著且具有临床意义的改善。”

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