世界著名神经创伤杂志《Journal of Neurotrauma》最近发表了一篇题为《Characteristics and Neural Mechanisms of Sleep-Wake Disturbances After Traumatic Brain Injury》的系统性综述。该综述文章由兰州大学第二医院神经外科二病区侯博儒主任团队完成。
J Neurotrauma杂志亚太区编辑高国一教授将这篇文章推荐给广大国内神外同仁，并特别邀请J Neurotrauma杂志主编David Brody教授、副编辑江涌教授进行了联合点评。
严贵忠1,2**，魏圆1,2**，王登峰1,2，王栋1,2，任海军1,2，侯博儒1,2*
1. 兰州大学第二医院神经外科，中国兰州
2. 甘肃省神经病学重点实验室，中国兰州
*通讯作者 **两位作者对本文贡献均等
创伤性脑损伤（Traumatic brain injury，TBI）是致死致残最常见的原因之一，尤其是在年轻人中。TBI后睡眠觉醒障碍（Sleep-wake disturbances，SWDs）的高患病率和社会经济负担在近十年才被逐渐重视。TBI后常见的SWDs包括白天过度嗜睡（Excessive daytime sleepiness，EDS）、睡眠过度（Hypersomnia）、失眠（Insomnia）、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、昼夜节律紊乱等。睡眠障碍可以损害生活质量，影响人际关系，降低工作效率，加重其他的临床疾病，阻碍TBI患者的康复。因此，迫切需要对TBI患者的睡眠觉醒障碍进行调节和改善。尽管有研究表明，TBI后颅脑结构损伤相关的神经网络功能异常、神经内分泌的改变，睡眠觉醒调节递质的紊乱及免疫炎症反应参与了SWDs的发生发展，但确切的神经病理机制仍在进一步的研究中。我们对目前关于TBI后SWDs的临床特征和可能的神经机制进行系统性的综述，一方面希望能够引起临床神经外科、康复科、神经精神科等部门对这类疾病的重视，另一方面期望能够在认识TBI后SWDs发生神经机制的基础上，丰富TBI后SWDs的治疗模式，加速TBI患者的康复，提高这类患者的生活质量。
TBI是伤害相关致死和致残的三大原因之一。中国TBI的人口发病率约为每55.4–64.1人/10万。由于大部分轻度TBI（mild TBI，mTBI）患者从未就医，并且随着救治水平的提高，TBI幸存者逐年增加。因此TBI的真实患病人数可能比估计的要高得多。大多数TBI幸存者都报告了情绪行为，认知，感觉及睡眠觉醒障碍（sleep-wake disturbances，SWDs）等创伤后后遗症。
SWDs的发生在TBI人群中高达30-70%。SWDs可以发生在不同损伤程度的TBI患者人群中，在损伤后的不同时期都可表现，部分患者在慢性期持续存在。TBI患者发生SWDs会影响康复的进程，严重者可以影响生活质量，造成人际关系障碍，降低工作效率，诱发代谢、心脑血管及神经精神等疾病。临床医师可能关注TBI本身，而不能够正确和及时的识别TBI后SWDs，而忽视了SWDs对TBI患者预后的影响。这些因素进一步恶化了TBI人群的处境。
基于以上观点，我们对TBI后SWDs的临床特征和目前关于TBI后SWDs发生的神经机制进行综述。希望能够引起临床医师、医疗保险部门和社会对这类人群的重视。另外，通过了解目前关于TBI后SWDs发生神经机制的研究进展，为未来的研究方向和新治疗方法的开放提供参考，目的在于从根本上改善TBI幸存者的生活质量。
研究TBI后SWDs的发展轨迹，对早期的治疗和监测疾病的动态发展有重要的意义。在中重度TBI患者的急性期，患者很难维持24h的睡眠觉醒周期，尤其是夜间睡眠片段化很明显，睡眠效率低下（32.7%），夜间睡眠时间平均只有4.8h。在亚急性期睡眠觉醒周期有明显的恢复，夜间睡眠效率可达到96.3%，24小时的平均睡眠时间超过了14h。Baumann等对TBI后6个月的患者进行睡眠评估时，仍有不同形式的SWDs，包括25%的EDS、22%的睡眠过度、5%的失眠。在一项前瞻性随访研究中，创伤后18个月时，TBI患者客观睡眠检查显示睡眠需求增加，超过60%的患者表现为EDS。在另一项随访研究中，作者对TBI后3年的51名患者进行睡眠检查，67%的患者仍然有症状，包括疲劳（35%）、嗜睡（27%）、EDS（12%）和失眠（10%）。
尽管有研究认为TBI后SWDs的发生与恢复时间无明显相关性。而更多的研究认为TBI导致的SWDs是慢性的，随着时间变化逐年增加。造成这种结论不统一的原因可能与几个因素有关：mTBI患者往往有短暂的意识丧失，而中重度TBI的意识障碍可达数天甚至更长，这种情况对客观评价睡眠造成了很大的困扰。各研究中心，对SWDs的定义标准不统一，采取的评价方式存在差异，必然会得出不一样的结论。TBI患者在不同时期还伴随不同程度其他的症状，如疼痛、抑郁、认知障碍等，这些因素与SWDs的发生也有相关性。但是比较一致的结论是，TBI后不同时间段患者的SWDs主诉有所不同。在亚急性期主要以失眠为主，即难以开始和维持睡眠，而EDS是慢性期的主要症状。综上所述，有必要对TBI后SWDs的发展轨迹进行监测。鉴于SWDs对TBI不良预后的影响，早期识别和干预SWDs对这类人群有重要的意义。定期进行SWDs监测，在控制其他精神症状的同时，应该针对不同形式的SWDs个体化的调整治疗方案。
TBI的严重程度对SWDs发生的影响仍在探讨之中。有报道认为，mTBI患者不仅人口比例高，占总TBI人群的70%-90%，而且比中重度患者有更高的SWDs发生率。而更多的研究认为，无论头部损伤的严重程度如何，TBI患者通常易患SWDs。另外，损伤的严重程度对SWDs的发生类型也有一定的影响。Masson等的研究表明，mTBI的患者更可能患EDS、失眠，而重度损伤的患者更易患睡眠过度。最近的研究结果表明，睡眠宏观结构在mTBI中得以保留；但中重度TBI患者的非快速眼动睡眠（NREM）的微观结构特征，包括脑电图（EEG）频谱功率、慢波活动（SWA）和睡眠纺锤波，可能会受到影响。用多导睡眠监测（Polysomnography，PSG）和匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）评估34名mTBI患者的睡眠质量，结果显示mTBI患者主观的睡眠质量明显比客观差。并且NREM睡眠期间在枕叶出现β波能量的显著增加，而慢波和纺锤波的特征上没有发现组间差异。NREM睡眠期间β波能谱的增加可能解释了部分患者主观报道夜间睡眠质量较差，感觉处于觉醒状态的情况。但是引起β波在NREM睡眠期间增加的机制尚不清楚，可能归因于TBI本身，也可能与疼痛和焦虑等共存的精神症状有关。
总的来说，TBI患者都有患SWDs的可能，似乎mTBI患者更容易发生发生SWDs。但是损伤的严重程度与患者的SWDs表现形式密切相关，并对睡眠的宏观结构和微观结构都有影响。mTBI在结构上基本表现正常，更多的表现为神经内分泌的紊乱；而中重度TBI大多伴有颅内出血，大脑结构都有不同程度的损伤，尤其是大脑皮层。这种不同严重程度的解剖结构损伤，能够解释对应的功能改变，可能是不同严重程度的TBI诱导了不同形式SWDs的神经解剖机制。
TBI后对患者的SWDs进行评价时，用客观的PSG检查和主观的问卷调查量表在反应睡眠结构变化这方面存在一致性，表现为睡眠连续性受到影响，夜间清醒时间增加，频繁觉醒，睡眠效率降下。而要更细微的分析SWDs患者的宏观和微观睡眠结构，PSG应该是首先要考虑的方法。在中重度TBI的急性期进行PSG检查，结果显示NREM睡眠的N1期无明显改变，N2期的比例降低，慢波睡眠增加，REM睡眠潜伏期缩短，REM睡眠减少；在慢性期，慢波睡眠比例仍比较高。而在mTBI患者中，PSG检查表现为，夜间觉醒的平均持续时间更长，N2睡眠和REM睡眠低于正常，慢波睡眠的变化没有统计学差异。在大鼠穿通性脑损伤模型上发现，伤后24小时EEG记录显示慢波睡眠和纺锤波增多，REM睡眠减少；对应的，在损伤皮层周围发生了结构的重组，如轴突发芽和突触重塑，这些形态学改变在神经可塑性或再生过程中发挥重要作用。结合TBI后急性期睡眠阶段的脑电变化和形态学改变，我们有理由相信，急性期慢波睡眠的增加，是大脑对创伤的一种积极反应，有利于神经功能的恢复。这种观点也确实得到了研究证实，急性期慢波睡眠增加的TBI患者，6个月时的认知功能较未变化的患者有显著改善。但慢性期慢波睡眠增加对TBI患者的意义和机制的研究很少，需要进一步的研究探索。
TBI后SWDs患者EEG上各频段的脑波也有特征性的改变。Rao等对TBI患者EEG的频段进行频谱分析时注意到，与健康对照者相比，7名mTBI患者的NREM（较低的δ、较高的α和β功率）和REM（较低的β和较高的δ功率）睡眠中的几个频带出现异常。另一研究也报告了类似的发现，与18名健康对照组相比，24名mTBI患者在NREM睡眠期间具有较高的β和γ波活动（通常与从睡眠中唤醒相关），而在REM睡眠期间具有较低的δ波带（通常与深度睡眠相关）。Gosselin等的研究显示，mTBI运动员在清醒时δ波活动增加，α波活动减少，这种变化使mTBI患者可能具有较慢的睡眠惯性消散。综合TBI患者清醒、NREM睡眠和REM睡眠期EEG上频谱的分布变化，我们可以得出以下的推论：清醒期δ波的活动的增加，可能是mTBI患者在日间主观感觉疲劳和功能变化的原因；NREM睡眠期β波活动的增加可能使患者难以维持睡眠的持续性，频发觉醒。能否将TBI后EEG上这种脑波的变化，作为治疗效果的标志物，仍需要我们进行大样本的验证。
一项系统性评价分析结果显示，30%-70%的TBI患者存在睡眠障碍；而在战争中遭遇TBI的退伍军人中，SWDs的报告更高，达到了87%。TBI相关的常见SWDs主要包括失眠、EDS、睡眠过度、睡眠相关呼吸障碍（如OSA）、发作性睡病和昼夜节律紊乱；也可能存在其他睡眠障碍（如睡眠相关运动障碍），但关于它们的研究很少。这一部分我们主要对TBI后常见SWDs的临床特征进行描述。
EDS是最常见的创伤后觉醒障碍之一。EDS的诊断可通过主观标准或客观标准来确定。在TBI后60个月接受睡眠检查的71名患者中，47%患者的平均MSLT睡眠潜伏期为≤10min，18%患者的睡眠潜伏期为≤5min。值得注意的是，30%的患者Epworth嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS≥10分）评定为EDS，但他们的PSG上的呼吸和周期性肢体运动指数表现正常。在另外一项前瞻性方法研究中证实，由MSLT诊断的EDS比由ESS测量的主观EDS发病率更高。作者认为，部分患者可能低估了创伤后EDS。可以看出，ESS评分和MSLT检查结果之间的相关性较差，所以主观的评分量表诊断率可能低于实际的情况。
TBI后EDS发生是多种因素作用的结果。最近的研究表明OSA的存在是加重创伤后EDS的主要原因，归因于夜间不良的睡眠质量，增加了白天的睡眠倾向。神经内分泌异常是TBI后常见的并发症，较低的基础皮质醇水平与疲劳、抑郁和焦虑的发生具有相关性，而这些症状也会加重EDS。这些信息提示我们，在治疗EDS时，首先要识别可能影响EDS的并存疾病，纠正这些并存疾病后，EDS可能会得到很大的缓解。
睡眠过度是TBI后的另一个主要问题，通常被称为创伤后嗜睡，然而，这需要与严格的嗜睡定义相区分。TBI后睡眠需求增加可能代表一种衰弱症状，受影响的患者会在社交、家庭和工作相关活动方面面临困难。在一项具体地描述TBI后SWDs特征的随访研究中，2/3的患者存在睡眠过度。这些患者没有主观EDS，但每24小时的睡眠时间延长1-2小时，主要是慢波睡眠时间增加。这些TBI患者可能低估了他们实际需要的睡眠时间；睡眠过度患者在睡眠日志上报告的每24小时睡眠时间明显短于同步活动描记法测量。另外，患有TBI后睡眠过度的患者有继发EDS的风险，这可能是对睡眠不足的补偿效应。
TBI后失眠的患病率因为诊断方法和定义的差异各不相同。在最新的一项前瞻性队列研究中，纳入了2022名TBI患者，其中61.6%的患者报告了持续的轻度失眠症状，这些症状随着时间推移逐渐缓解；4.5%的患者报告了持续的严重失眠症状，其中2.2%的患者在12个月后得到缓解；而0.7%的患者最初没有失眠症状，但在12个月后出现了严重的失眠症状。多因素回归分析表明，女性、精神症状和影像学异常是失眠发生的相关因素。在另一项系统评价报告表明，TBI患者失眠的发生率在30%-70%。而在使用客观测量方法的前瞻性研究中发现，只有5%的患者出现失眠。主观量表和客观诊断方法之间的差异如此大的原因在于，TBI患者可能高估了失眠症状。与主观的、基于问卷的失眠测量相比，PSG显示睡眠中断的发生率较低。在一项使用PSQI的前瞻性研究中，50名TBI患者中有30%出现失眠。造成TBI后失眠发病率在个研究之间不同的另一个因素可能是，有些研究中没有考虑精神症状对失眠的影响。比如疼痛是TBI的常见并发症，也是SWDs的常见原因。在一项回顾性研究中，184名TBI幸存者中有45%的患者报告了失眠，疼痛是主要的潜在影响因素。其他影响因素包括头晕、焦虑和抑郁，TBI后失眠的发生不仅会阻碍康复，还会进一步加重这些症状。
关于TBI后昼夜SWDs的研究较少，可能是大多研究中未进行体温和褪黑素水平的测量，缺乏诊断昼夜SWDs的客观数据。因此，TBI的昼夜SWDs发生率难以评价。一项对队列研究中，使用活动描记法、唾液褪黑激素测量和体温测量对42名TBI患者的SWDs进行评价，结果显示36%的患者存在昼夜节律SWDs。此外，Shekleton等对23名TBI患者在受伤1年后的夜间褪黑激素水平进行监测，研究表明TBI患者的褪黑素睡眠明显低于年龄和性别匹配的健康对照组32。同样的，在大鼠爆炸TBI模型中，血浆和脑脊液中褪黑素水平的降低与昼夜SWDs具有明显的相关性。这些临床和临床前的研究，都把TBI后昼夜SWDs的发生指向了褪黑激素合成受损。
TBI后发作性睡病的发生，可能是直接损伤了下丘脑后部产生orexin的神经元，从而导致了发作性睡病症状，包括EDS、猝倒、嗜睡性幻觉和睡眠瘫痪。临床研究中发现，急性TBI可以导致脑脊液中orexin严重但短暂的缺乏；对重型TBI患者的尸检结果也显示，产生orexin的神经元有不同程度损害。然而，TBI不会特异的损伤下丘脑后部，也损伤了其他调节睡眠-觉醒的下丘脑细胞群，包括产生黑色素浓缩激素或组胺的神经元。因此，是否存在真正的TBI后发作性睡病需要提出质疑。TBI对下丘脑细胞群造成非选择性损伤，而非高度选择性的损伤orexin神经元。这也反映在临床特征上，大多数所谓的创伤后发作性睡病患者没有典型的猝倒，但通常有嗜睡（与发作性睡病患者每24小时的正常睡眠量相反）。即使有脑脊液orexin缺乏和MSLT检查阳性的结果，还是建议将这类患者的症状描述为TBI后发作性睡病样表现。
另一方面，Poryazova等对37名发作性睡病患者的调查中发现，7名患者有TBI病史，这些患者都有明确的猝倒。除1名患者外，所有患者的TBI病史和发作性睡病发作之间的潜伏期为2年或更短。TBI在发作性睡病患者中的高患病率（19%），可能与TBI引起的orexin神经元的部分缺失，导致易感患者出现明显的发作性睡病；也有可能是这些患者本身患有猝倒型发作性睡病，使其遭遇TBI的风险更高。
OSA是TBI后最常见的睡眠相关的呼吸障碍。在一项前瞻性研究中，只有11%的TBI患者患有OSA7，而其研究报告了更高的发病率，在23%-36%。当全面评估TBI患者受伤前的睡眠行为时，发现OSA在大部分TBI幸存者中作为一种新的创伤后特征出现。在对116名战争相关TBI患者的分析中发现，钝性损伤更容易导致OSA的发生。
OSA与TBI之间存在双向的作用关系。OSA综合征导致的EDS增加了TBI的风险，尤其是在驾驶时。因此，在许多患者中，OSA可能是TBI的一个危险因素，而不是创伤后的后果。另一方面，TBI后复杂的病情，如身体残疾、抑郁、疼痛相关的活动减少以及创伤后癫痫或情绪障碍的药物治疗，可能会导致体重增加，从而增加OSA综合征的风险。由此可见，TBI和OSA之间存在着互相的影响，积极治疗OSA可能对终止这种恶性循环有重要的意义。
TBI患者的梦境改变，取决于自TBI以来的时间、共病的存在以及TBI前瞬间的记忆。Guilleminault等报告了高达41%的TBI患者有噩梦经历。在TBI后的急性期，尽管有正常的REM睡眠，但梦境回忆似乎减少，甚至可能完全消失。而急性期伴有意识障碍的TBI患者似乎容易出现噩梦。在恢复期间，TBI幸存者往往有更长更巩固的睡眠时，梦境回忆虽然有所恢复，但患者的梦境并不那么生动。而在有噩梦经历的TBI幸存者中，梦境中创伤相关的内容非常普遍，致使患者从睡眠中惊醒。这种情况频繁发生导致睡眠的持续性被破坏，反过来又会加重创伤后SWDs。
原发性创伤性脑损伤指在快速加速、减速、直接撞击、穿透和/或冲击波过程中大脑遭受的即时机械损伤。弥漫性轴突损伤是原发性组织损伤的最常见形式，导致白质束的动态剪切以及拉伸和压缩应变。继原发性损伤之后，发生一系列继发性损伤，包括兴奋性毒性、炎症、自由基产生、氧化应激、脂质过氧化、高血糖症、基因激活、神经递质释放和钙介导的损伤。TBI的原发性和继发性损伤是导致SWDs发生的始动因素，涉及到的可能神经机制是本章节重点叙述的内容。
TBI后SWDs发生似乎与结构损伤相关，归因于大脑睡眠和觉醒调节中枢网络的损害。这些网络生理状态下在功能上是相互抑制的，在脑损伤的情况下，它们之间的网络关系发生紊乱导致了SWDs的发生。下丘脑腹外侧（VLPO）和中间视前区（MNPO）含有睡眠促进神经元，这些区域的神经元在NREM睡眠期间是活跃的，而在清醒期间是不活跃的。在睡眠阶段，VLPO和MNPO被认为通过抑制觉醒区域来促进和维持睡眠，这种相互的抑制作用功能类似于触发器开关。然而，TBI后由于开关两侧的神经元不同程度的损伤，结果可能是开关抑制机制的稳定性降低，从而导致睡眠和觉醒之间更多的转换（即频繁醒来）。
额叶是最容易受到TBI的脑区，机械的剪切力会对皮质和皮质下脑区造成损伤。对轻中度TBI患者的经颅磁刺激研究发现，有EDS表现的患者大脑皮层的兴奋性降低，可能反映了兴奋性下丘脑orexin神经递质系统的障碍。然而，大鼠TBI模型的经颅磁刺激研究显示，在伤后2周，大脑皮质的抑制作用逐渐丧失，皮层呈兴奋状态。这一特征伴随着损伤皮质周围小清蛋白（PV）免疫阳性的抑制性中间神经元丢失。在PV细胞丢失之前，包裹PV神经元的特殊细胞外结构神经束膜网络（PNN）降解。这些改变引起抑制性紧张度降低是导致TBI后SWDs的病理基础。TBI后大脑皮层兴奋性的异质性改变，可能反应了不同表型SWDs的潜在机制，未来应该对不同表现的SWDs分别进行大脑皮层兴奋性的进一步研究。
TBI后垂体功能障碍引起生长激素分泌不足，与SWDs的发生相关。同时发现这些患者的头颅MR上表现为额叶皮质厚度和灰质体积改变发生改变；而持续补充生长激素治疗1年后，可以缓解TBI后相关SWDs。背内侧前额叶皮层参与REM睡眠期间调节皮层下边缘区（如杏仁核）的活动，TBI后的噩梦可能是由背内侧前额叶皮层的活动减少引起的。在对有TBI经历的军人进行头颅MRI扫描发现，伴发SWDs的患者右侧钩束的各向异性分数降低。右侧钩束是调节边缘行为的关键调节结构，TBI对这些纤维的损伤可能是睡眠障碍发生的机制。弥漫轴索损伤后胼胝体纤维的损伤可能影响了REM和NREM睡眠期间半球间连接的同步化，最终扰乱了睡眠觉醒过程。在分析TBI患者的大脑MRI数据时，注意到SWDs与海马旁区域白质的异常之间相关，但具体的机制尚不清楚。不难看出，我们很难将将TBI后SWDs的发生与特定的损伤部位或网络联系起来，但大量的研究证据表明，这些神经病理学的改变至少可以部分地解释SWDs的发展。
促觉醒神经递质的减少是TBI后发生SWDs的一个重要原因，在临床研究中观察发现，TBI后不同脑区的促觉醒神经递质不同程度的减少，包括orexin（21%）、组胺（41%）、5-HT（17%）、去甲肾上腺素（29%）。orexin由下丘脑后部的一组独特的神经元产生，在维持觉醒和调节睡眠-觉醒状态之间的转换中起着至关重要的作用。据报道，TBI后患者在急性期和慢性期CSF的orexin水平降低，TBI后6个月时CSF中orexin水平的降低与白天过度嗜睡有关。在TBI动物模型中，TBI的小鼠和大鼠难以维持持续清醒，黑暗期片段化活动模式增加，从清醒到睡眠的转换次数增加。这些表现与下丘脑和海马体中的orexin浓度降低有关。
大鼠TBI模型中发现，闭合性弥漫性脑损伤导致创伤后一个月睡眠需求增加，与结节乳头核中组胺免疫反应细胞数量减少相关。组胺神经元的减少可能是TBI直接导致的后果，也可能与神经炎症反应增加有关。然而，在这项研究中，下丘脑和脑干头侧中的单胺能和orexin能神经递质系统没有受到影响。这些结果表明，TBI后SWDs的发生机制是复杂多变的，orexin神经元的损伤并不是TBI后SWDs发生的特异性改变。动物TBI模型虽然可以部分模拟人类创伤后SWDs和相关的组织病理学改变，但不足以反应复杂的TBI临床特征。
视交叉上核（SCN）位于下丘脑，是人体的主时钟。TBI过程中SCN可能容易受到损伤，视网膜下丘脑束和SCN与松果体之间的投射纤维的损伤会扰乱昼夜生理。另外，在对34名mTBI患者的头颅MRI扫描进行回顾性分析中，发现昼夜SWDs的发生与小脑幕长增加和幕角变窄有关。作者推测，TBI对天幕的冲击可能会损伤松果体，引起褪黑激素的合成受损，从而导致睡眠障碍。事实上，在TBI之后的急性期和慢性期，褪黑激素的分泌都有所减少，并且皮层和海马内褪黑素受体下调，而补充褪黑素治疗后能明显的改善昼夜SWDs。因此，TBI后褪黑素合成障碍与昼夜SWDs的发生关系比较明确。TBI可以激活免疫反应，诱导炎症反应、细胞因子的产生，参与调节创伤后的SWDs。在控制性皮层损伤的TBI动物模型中发现，伤后4周开始，在丘脑区域发现了反应性小胶质细胞的增加，在丘脑网状核有明显的迟发性反应性星形胶质细胞增多，并且这些细胞变化先于睡眠中断的发生。消退素RvE1是衍生自ω-3脂肪酸的一种抗炎介质，用RvE1治疗TBI小鼠后发现，皮质中多分支小胶质细胞增多和杆状小胶质细胞减少，相应的小鼠的SWDs得以改善。表明，皮质的损伤可能引发更深层结构的免疫反应和炎症反应，扰乱了调节睡眠/清醒模式的丘脑皮层网络，导致TBI后观察到的睡眠中断，而通过调节这种炎症反应可以缓解TBI后的SWDs。对72名中重度TBI后2年的血浆白介素IL-6水平和神经症状的分析发现，这些患者睡眠障碍的发生与IL-6的水平存在正相关；另一研究表明，TBI慢性期血浆IL-10的水平也与SWDs的发生相关。这表明TBI后慢性炎症反应与神经症状的持续存在密切相关，可以将抗炎治疗作为TBI康复的一个潜在靶点。在小鼠弥漫性脑损伤模型中，小鼠外周炎症因子IL-6的升高水平与第一个光周期的睡眠时间增加有关。小鼠mTBI的模型中发现，补体C1q在皮质丘脑系统表达的慢性增加，与神经元丢失和慢性炎症共存，并与睡眠纺锤波相关；而阻断补体C1q会抵消这些结果。TBI诱导的SWDs与肿瘤坏死因子（TNF）的升高水平相一致，而阻断炎症反应后，睡眠相应的减少。多种炎症因子具有促进睡眠的作用，TBI后异常升高的炎症因子作为睡眠调节因素，会延长睡眠持续时间，增加睡眠倾向；反之亦然，抑制这些细胞因子会减少自发睡眠。越来越多的证据表明脑源性生长因子（BDNF）失调与TBI后SWDs有关。动物研究表明，清醒时的探索行为与BDNF被诱导的程度，及睡眠稳态中慢波睡眠反应的程度相关。SWA是睡眠需求和NREM睡眠强度的一个敏感标志，外源性应用BDNF与睡眠NREM期间SWA增加相关。这就不难理解，为什么在TBI后失眠患者会出现BDNF的下降，这是因为TBI后BDNF的下调可能会降低睡眠启动的驱动力和维持SWA睡眠的强度。
淀粉样蛋白-β（Aβ）和其他代谢物质从大脑中的清除主要依赖于睡眠期间活化的类淋巴系统。有学者认为TBI后类淋巴系统功能下降导致的有害不物质清除不足，和TBI本身会导致有害物质短时间内积累，引起急性期睡眠需求增加，可能与清除这些过多的有害物质有关，以帮助神经元的恢复。然而，TBI慢性期睡眠需求持续增加的原因还不清楚。
越来越多的研究认识到及时诊断和治疗TBI后SWDs的重要性。TBI后SWDs的发生不仅影响白天日常功能的执行，延长了康复需要的时间，而且增加了患神经精神疾病的风险（抑郁、焦虑和冷漠等）。关于SWDs对TBI患者不良预后的假设机制已经进行了大量的研究，这部分我们对睡眠障碍引起TBI患者负面影响的机制进行描述。
新陈代谢理论认为，睡眠对于维持适当的ATP生成以及恢复免疫系统和调节炎症至关重要。SWDs可以通过表观遗传变化导致大脑新陈代谢的改变，增加TBI患者对代谢紊乱的易感性。睡眠的类淋巴系统理论认为，在睡眠期间，类淋巴系统激活，从而允许更大程度地清除清醒时产生的废物。这种清除机制在TBI后显得更加重要，清除了急剧增加的对神经元有害的代谢物和毒素。TBI后SWDs的发生可能会抑制类淋巴系统对废物的如淀粉样蛋白-β和tau蛋白的清除，诱发了神经退行性疾病发生的发生。
SWDs会导致氧化应激和神经炎症的增加。氧化应激损伤细胞内细胞器，而神经炎症导致细胞因子增加，细胞因子可以破坏血管功能，增加了缺血性中风和神经退行性变的危险。TBI的睡眠障碍还会通过增加炎症细胞因子肿瘤坏死因子α（TNF-α）和IL-10的水平，来影响神经功能。TBI后可以通过激活未折叠蛋白反应（UPR）来改变蛋白质合成，而UPR在SWDs中受到损害，致使消除错误折叠和受损的蛋白质的能力减弱，加重了TBI患者的神经精神症状。
血管扩张是对神经元活动增加的响应。增加血流量和提供足够的营养以维持神经元反应所必需的。这种血液动力学反应在睡眠障碍后受到损害，血管反应的钝化随着睡眠损失的增加而加重。啮齿动物的研究表明，脑血管内皮功能障碍与一氧化氮（NO）合酶途径有关，睡眠障碍和TBI都会使血管内皮功能受到破坏，导致严重的脑血管痉挛。良好的睡眠是TBI患者神经功能康复所必需的重要活动，SWDs的发生可能损害血管系统，进而引起大脑处于糖代谢不足，从而进一步损害受伤的大脑。这些结果表明，睡眠在血管完整性中起着不可或缺的作用，并且在损伤后的恢复中起着强有力的作用。睡眠障碍会导致脑血管痉挛，或血管的不均匀收缩，这限制了向神经细胞输送葡萄糖和氧。
最近的发现表明，睡眠剥夺会损害血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）功能。剥夺啮齿动物的REM睡眠会导致血脑屏障示踪剂渗透性增加和血管活性物质表达减少，脑微血管中的几种紧密连接蛋白被破坏。TBI后人类血清中大脑特异性蛋白的水平的升高，包括神经元特异性烯醇化酶和S100钙结合蛋白B，表明神经元损伤和血脑屏障功能障碍。SWDs发生后这些神经元损伤的特异性蛋白升高更明显。这些发现表明，TBI后SWDs的发生会加重血脑屏障功能障碍，这种功能障碍允许血液携带的物质进入大脑，诱发神经元细胞死亡的兴奋毒性事件。另外，在TBI小鼠模型中，发现水通道蛋白-4（AQP-4）受损与血脑屏障障碍相关，并且AQP-4也是类淋巴系统保持正常功能所必需的。因此，SWDs对血脑屏障和大脑类淋巴系统的负面影响与TBI的有害影响共同作用，加剧神经元损伤和死亡。
睡眠也是大脑可塑性的一项重要活动。研究表明，睡眠中断会抑制长时程增强，导致突触重塑和神经再生受损。SWDs患者的海马体中存在结构差异，主要表现为海马体体积减小。在动物研究中也发现，睡眠剥夺大鼠的海马体内神经元的非特异性丢失。海马体是大脑中学习和记忆的关键区域，海马体的这些变化可以解释TBI后SWDs患者存在明显的认知缺陷。
TBI后SWDs的发生主要通过引起代谢紊乱，类淋巴系统功能障碍，诱发炎症反应，对应激反应的脆性增加，引起血管调节功能障碍，导致血脑屏障的破坏及神经元的死亡和凋亡等机制，阻碍了TBI患者神经功能的恢复，增加了这些患者患神经精神疾病和认知障碍的风险。睡眠障碍的发生还会增加高血压、心血管疾病、肥胖等疾病的发生，但睡眠障碍在这些疾病发展过程中的病理作用尚不清楚。未来的研究应该关注TBI后SWDs的发生与健康结果之间的因果关系，及可采用的干预措施。
TBI后SWDs的临床表现多样化的，潜在的原因复杂。与此同时，SWDs可能会被TBI的其他更突出的临床症状所掩盖。因为SWDs会损害TBI的恢复，正确和及时的识别是很重要的。目前，除了与创伤后发作性睡病相关的颅内出血外，没有可用的风险因素或生物标记预示TBI后不久SWDs的发展。因此，我们应该考虑每个TBI患者患SWDs的可能性。
TBI后最常见的睡眠障碍的评估主要以临床表现结合主客观评价方法。首先需要明确患者受伤前和当前的睡眠-觉醒模式（包括就寝时间、起床时间、睡眠质量及午睡的持续时间）；夜间睡眠困难或白天嗜睡的频率、持续时间、严重程度、发展和波动情况；评估潜在的影响因素（例如疼痛、环境因素以及共病的精神和医疗条件）；记录睡眠障碍的核心症状（如打鼾、呼吸中断、催眠性幻觉、噩梦、肢体运动）。主观的方法包括睡眠日记的记录和自我评估量表（如ESS、PSQI）；PSG被视为诊断OSA、周期性肢体运动障碍和发作性睡病的金标准，监测白天和夜间PSG可以为TBI后SWDs的障碍提供客观证据；活动记录仪用于长时间监测睡眠或清醒的持续时间以及睡眠-觉醒时间表的变化。
但主观估计和睡眠实验室检查结果之间可能存在显著差异。一般来说，中度至重度TBI患者可能会低估他们的SWDs，而mTBI患者往往会高估。神经精神共病导致的感知扭曲，额叶执行功能的缺陷，和自我意识受损可能是造成这种差异的原因。因此，在TBI患者中寻找潜在的SWDs时，高度的临床怀疑是至关重要的。只要有可能，临床医生应该获得亲属和照顾者的观点和评估。最后，进行睡眠实验室检查。
TBI后SWDs的发生由于其高发病率和对生活质量的不良影响，逐渐成为一个受关注的研究领域。这些疾病背后的确切病理生理学机制仍知之甚少。因此缺乏行之有效的治疗模式。
未来的研究应该继续致力于阐明TBI后SWDs发生的机制和SWDs对健康结果不良影响的机制，根据不同的病理机制，探索有效的调节方法。这就需要我们在分析TBI本身的特点的基础上，如损伤的严重程度，损伤的类型，结合患者就诊的时机，进行多中心的临床前瞻性研究。
基于TBI复杂的临床特征，目前的动物模型不能完全再现TBI后SWDs的临床表现和模拟病理过程。一定程度上限制了我们对病理机制的探索。如何利用目前可用的动物模型，设计出合理的试验方案，是我们需要考虑的问题。
David Brody 教授
Journal of Neurotrauma杂志主编
睡眠-觉醒障碍是创伤性脑损伤后继发的最重要问题之一。侯博士及其同事的这篇富有洞察力的综述应该成为该领域新研究人员的必读文章，甚至对经验更丰富的学者也提供了重要的见解。我个人相信，更好地管理睡眠-觉醒障碍将大大改善我们患者的预后。《Journal of Neurotrauma》主编Sleep-wake disturbances are one of the most important issues arising following traumatic brain injury. This insightful review from Dr, Hou and colleagues should be required reading for new researchers in the field, and will surely provide important insights even to the more experienced scholars, l personally believe that managing sleep wake disturbances better will lead to substantially improved outcomes in our patients.● 中国神经外科医师协会颅脑伤专家委员会副主任委员● 世界神经外科联合会（WFNS）颅脑创伤委员会现任委员● Journal of Neurotrauma杂志亚太区编辑● 承担多项国家级课题，在Lancet Neurology、Eclincalmedicine、Intensive Care Medicine等杂志发表论著，获国家科技进步二等奖等奖项
江涌 二级教授/博导
西南医科大学附属医院
● 西南医科大学副校长
● Journal of Neurotrauma杂志副编辑● 长期致力于脑损伤与脑血管病临床工作及研究，所负责的脑血管病入选国家发改委“疑难病症诊治能力提升工程项目”（经费1.5亿）。主持5项国家自然科学基金、科技部项目、四川省青年创新团队、四川省杰青等国家级省部级课题多项。近年以一作/通讯在Cell Metabolism，Brain等国内外主流杂志上发表学术论文100余篇；副主编人卫版专著3部。先后获省部级科研奖励6项，2018年获王忠诚“中国神经外科医师年度奖青年奖”
高国一教授&江涌教授评语：
该论文聚焦于创伤性脑损伤（TBI）后睡眠觉醒障碍（SWDs）这一重要且研究相对不足的领域，综合分析了多种可能影响SWDs的因素，包括TBI严重程度、睡眠结构特征、常见的SWDs类型以及相关的病理生理学机制等，具有重要的理论和临床意义。
尤其在研究TBI和SWDs发生的时间关系、TBI严重程度与SWDs的关系等方面，充分利用了已有的临床研究数据和动物实验结果。例如，该研究关于TBI后不同时间段患者的SWDs主诉有所不同（亚急性期以失眠为主，慢性期以白天过度嗜睡为主）的结论，是基于多项前瞻性随访研究得出的。在此基础上，临床医生可以根据不同阶段的主要症状更准确地识别和治疗SWDs。
同时，论文强调了继续探索TBI后SWDs发生机制的重要性，从而为未来研究指明了方向。总而言之，这篇高质量的系统性综述不仅能够为临床医生、研究人员提供全面的理论基础和实践指导，也将有助于推动该领域的进一步发展。
● 主任医师、副教授，医学博士，硕博士研究生导师，现任兰州大学第二医院神经外科二病区主任，神经与心理卫生党总支第一支部书记
● 中国医师协会神经外科医师分会第五届委员会青年委员会委员，中国医疗保健国际交流促进会神经损伤学分会委员，中国抗癌协会会员，甘肃省科技专家库专家
● 先后在北京天坛医院及天津武警附属医院进修学习。擅长显微外科手术治疗颅内及椎管内各种肿瘤，达到国内先进水平
● 撰写论著《神经外科颅脑创伤诊断与治疗学》一部；发表国家级学术论文20余篇，其中SCI 近10篇，鉴定课题4项；科研成果有一项获得国家级二等奖，甘肃省科技进步三等奖一项，兰州市科技进步二等奖两项
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