美国 2014 年启动的 “大脑研究促进创新神经技术”（BRAIN）计划和欧盟的 “人类大脑项目”（HBP）推动了公共和私人投资，在植入式脑机接口（iBCIs）的神经修复和康复方面取得了突破性的成果。有一些患者，他们的大脑认知和运动控制中心基本完好，但由于脊髓损伤（SCI）、肌萎缩侧索硬化（ALS）等运动神经元退行性疾病或脑干中风，导致言语或身体运动所需的随意运动执行能力或感知感觉反馈的能力受到破坏。iBCIs 使用不同类型的颅内植入电极阵列来检测模拟皮质电活动，然后将其转换为数字信号，通过解码这些信号为控制外部物理或虚拟设备的命令来推断和实现用户意框图1。例如语音合成器 2、计算机光标 3、拼写器、辅助机器人末端效应器 4、5 和功能性电刺激设备 6、7，以及通过皮质内微刺激提供触觉反馈的系统 8。最近的发展重点是植入电极的设计和材料组成 9、10，以及提高解码速度和准确性 11。后者主要由信号处理的进步以及新的机器学习和深度学习算法的应用推动，包括用于语音 iBCIs 的大语言模型 12、13。这些改进使大脑与外部设备之间能够建立更精确、可靠和多功能的连接 14。然而，iBCIs 中慢性植入电极作为人类终身可行解决方案的功效仍未得到证实 15、16。尽管存在这一限制，设备制造商已经开始进行临床试验；例如，Synchron 于 2019 年开始使用永久植入的血管内阵列（EVA）Stentrode 进行试验，该阵列通过微创血管内导管插入，是唯一不需要开颅手术的电极 17。2024 年，Neuralink 开始对其微电极阵列（MEA）进行长期人体测试，该阵列使用定制机器人植入。企业参与 iBCI 临床试验以帮助有通信和感觉运动控制（CSMC）障碍的患者，将该领域推向了科学研究和公共媒体的前沿。

然而，目前全球 iBCI 信息没有统一的存储库来识别研究小组、临床试验、参与者人口统计或使用的电极。这限制了分析临床试验过去和现在的进展以指导和告知 iBCIs 未来研究、转化和实施的能力。为了填补这一空白，我们对 1998 年至 2023 年所有可发现的 CSMS 可用的 iBCIs 进行了全面的知识整合综述（补充图 1）。所呈现的数据来自不同的来源，包括 PubMed 搜索关于与 iBCI 参与者互动的出版物、植入信息、实验结果、外植、组织学或参与者总结。本综述重点关注长期 iBCIs；因此，不包括使用诊断性脑皮层电图（ECoG）对癫痫等疾病进行的关于言语、触觉反馈和运动控制的短期研究 18 - 20。此外，还查阅了 ClinicalTrials.gov 数据库、研究小组网站的出版物列表以及 Google Scholar 和主要研究者的 ORCID 档案，以确定 PubMed 搜索中最终缺失的出版物（补充图 1）。从确定的出版物（补充表 1）中，对研究小组、临床试验、参与者人口统计和使用的电极进行了编目，并确定了每个参与者信息的来源（补充表 2）。BrainGate 研究小组是唯一一个发表了其纵向临床试验总结的小组，记录了参与者人口统计和不良事件以及其他细节 15。仅使用同行评审出版物并不完全准确，因为植入和发表之间存在延迟（2 - 3 年）（补充图 2a）。因此，搜索了机构和公司的新闻稿以获取关于研究小组、参与者或未在文献中提供的进展的其他信息，数据收集截至 2023 年 12 月（参考文献 21）。所有信息都与相应的小组进行了交叉核对（21 个小组中的 19 个回复，约 90％），以确保数据的准确性和参与者状态（继续或完成）、参与月数以及他们愿意分享的任何其他信息的最终更新。本综述可作为路线图，帮助确定推进 iBCI 系统的障碍、挑战和机遇。

框图1  iBCI系统概述。电极收集信号，模拟数字转换器将数字信号发送到计算机进行预处理和解码以驱动计算机应用程序或发送信号以控制外部设备，如假肢。来自应用程序或设备的反馈使参与者能够调整设备功能。对于接受触觉反馈的参与者，假体中包括传感器，它为植入的电极提供仿生反馈，以提供皮层内微刺激（ICMS）来模拟触觉。

iBCIs 最近的进展是 150 多年来发表的研究成果的结果，这些研究旨在了解大脑如何控制身体。1874 年，Roberts Bartholow 报道了人类大脑电刺激对身体运动功能的影响。他使用刺激电极插入因骨癌暴露的大脑部分 22。大约一个世纪后，1964 年，W. Grey Walter 测试了从植入患者运动皮层的电极记录的片段与有意行动相关的假设，通过测试使用神经活动控制机械装置的能力 23。为此，他要求患者按下按钮以推进旋转投影仪；然而，按钮是安慰剂，未与投影仪连接，投影仪是由患者的神经活动推进的 24。不久之后，1968 年，美国国立卫生研究院国家神经疾病和失明研究所成立了神经控制实验室，利用来自神经系统的信息来控制外部设备 25。早在 1969 年，就已经开始了关于使用非人类灵长类动物进行有意运动控制的神经起源的基础研究 26。同时，1965 年，正在开发一种用于将模拟大脑信号在线转换为计算机数字输入的数字系统架构，最终在 1973 年发表了扩展设计，创造了 “脑机接口” 一词 27、28。

据我们所知，1998 年在佐治亚理工学院首次植入了第一批长期 iBCI 电极（图 1）；该参与者在植入前 2 年因脑干中风而处于闭锁综合征状态，成为第一个使用长期植入物能够使用大脑信号控制计算机光标的人。光标通过结合神经活动与肌电图和其他信号在屏幕上从左向右移动，以控制拼写器进行通信 3。同一组又植入了另外三名参与者，最后一名于 2004 年植入，植入和最终数据收集之间的时间最长（13 年；图 2a）。2004 年，BrainGate 小组植入了他们的第一名参与者；一名患有 SCI 和四肢瘫痪的患者，能够使用意图手部运动来驱动计算机光标在二维空间中移动，模拟日常活动，如打开电子邮件和操作电视，以及使用意图控制多关节机器人手臂和打开和关闭假肢手 30。从那时起，BrainGate 一直在进行临床试验，任何时候都有一到四名参与者植入，并且拥有最多的总参与者（16 名参与者；图 2a）。这些初步研究表明了可行性，随后匹兹堡大学于 2011 年开始进行试验，首先进行了 1 个月的 ECoG 电极植入，并于 2012 年使用 MEA Neuroport 进行了扩展植入 31、32。ECoG 试验已经完成，而使用 MEA 植入的六名参与者中的五名仍在临床试验中活跃。加州理工学院的试验随后不久开始，他们的第一名参与者于 2013 年使用相同的阵列接受植入 33。在这个早期阶段，新参与者的植入是不规则的（图 1 和图 2a），从 1998 年到 2023 年，共有 16 名参与者与 4 个研究小组合作。

图 1 | 慢性 iBCIs 的时间线：Timeline of chronic iBCIs

2014 年，两项大型公共资助计划，BRAIN 计划和 HBP，增加了研究小组和参与者的数量，将 iBCIs 的地理足迹扩展到欧盟、亚洲和澳大利亚。自 2014 年以来，iBCIs 定期植入，研究小组的数量增加了四倍多（图 2a）。由于 BRAIN 计划和 HBP 资助开始前后的研究活动存在明显对比，我们将 iBCI 研究分为 “早期”（2014 年之前）和 “BRAIN” 时代（2014 - 2023 年）。

共确定了 21 个研究小组（补充表 1），约翰霍普金斯大学有两个独立的小组，一个从事运动控制，另一个从事通信（图 2a）。这些研究小组在亚洲（n = 2）、欧盟（n = 6）和美国（n = 12）地理分布，其中一个小组在澳大利亚和美国都有工作。在这 21 个小组中，13 个小组在 2023 年底仍在积极工作，有参与者接受了植入。这些小组共植入了 67 名参与者，分布在亚洲（n = 2）、澳大利亚（n = 4）、欧盟（n = 10）和美国（n = 51）。所有参与者由于三种病因类别之一而符合纳入标准：损伤（n = 29），包括 SCI（n = 28）和臂丛神经损伤（n = 1）；运动神经元退行性疾病（n = 20），包括 ALS（n = 18）、线粒体肌病（n = 1）和脊髓小脑变性（n = 1）；中风（n = 11），其中 7 种病因未确定。在 67 名总参与者中，31 名（46％）目前活跃，分布如下：运动神经元疾病（n = 6）、SCI（n = 17）、中风（n = 2），以及 6 名未确定。共确定了 28 项临床试验：24 项在 ClinicalTrials.gov 上，1 项在 ISRCTN 注册表上，1 项在德国联邦药品和医疗器械研究所（BfArM）上，1 项在中国临床试验注册中心上，2 项没有确定的注册。在这些试验中，2 项在亚洲进行（7％），1 项在澳大利亚进行（4％），7 项在欧盟进行（25％），18 项在美国进行（64％）。ClinicalTrials.gov 上还确定了另外 3 项 iBCI 试验，但未包括在表 1 中，因为它们由于地点变更（n = 2/3）或设备不可用（n = 1/3）而被撤回。

图 2 | iBCI 参与者、病因、电极阵列和研究小组的系统知识整合图

截至 2023 年 12 月，用于 CSMC 的 iBCI 临床试验仅使用了由六个制造商生产的四种类型的电极。佐治亚理工学院最早在四名参与者（6％）中使用的是 Neural Signals（佐治亚州德卢斯）的神经滋养电极（NTE）3。这些电极由一个玻璃锥组成，电极附着在上面，神经突生长到尖端 34。它们难以植入，植入和参与实验之间需要长达 3 个月的时间来恢复手术，尽管测量神经元活动，但每个电极仅提供一两个通道作为空间分辨率。然而，它们甚至可以在植入后 13 年收集信号 29。

Neuroport 是犹他阵列的一个版本，FDA 批准用于 30 天的人体使用；因此，对于更长时间的植入需要研究性设备豁免。这些 MEA 由 Blackrock Neurotech（犹他州盐湖城；前身为 Cyberkinetics）制造，BrainGate 于 2004 年首次在人体中植入（参考文献 30）。
它由一个 10×10 的电极阵列（其他电极选项可用）组成，使用气动插入器植入皮质的上层。MEA 在 iBCI 中使用的电极中提供了最高的空间分辨率，有 96 个电极，每个电极间隔 400μm，能够在神经元水平上进行测量，并已被 13 个研究小组用于 38 名（57％）参与者，包括在亚洲（n = 2）、欧盟（n = 3）和美国（n = 33）。植入 Neuroport 的参与者可以在植入后不到一个月开始实验；然而，参与者之间的信号寿命是可变的，一些参与者在植入后的第一年经历信号质量下降，电极在 3 年内变得无法使用，而其他参与者可以持续 4 年或更长时间 35、36。截至 2023 年 12 月，使用 MEA 电极的最长活跃参与时间为 8.5 年，即匹兹堡大学的 “P2” 参与者。目前，33.3％的活跃参与者使用 MEA，他们的植入时间在 2019 年或之前，最早在 2015 年。正在研究导致信号降解的生物、材料和机械故障 10、36、37。

ECoG 电极阵列是一种已建立的诊断设备，自 20 世纪 60 年代以来一直用于难治性癫痫切除，FDA 批准用于 30 天的植入，并由多家公司以不同的电极配置制造 38。ECoG 是嵌入硅树脂片的电极阵列，放置在硬膜外或硬膜下。它们的空间分辨率通常电极间间距为 10mm，测量局部场电位而不是神经元放电。然而，由于它们位于皮质顶部，它们引发的异物反应较弱，与 MEA 相比，这会降低信号检测 39、40。在匹兹堡大学，ECoG 阵列于 2011 年、2014 年和 2015 年首次用于 iBCI 的 CSMC 应用，使用 PMT Corp（明尼苏达州钱哈森）的 Cortac 进行 1 个月的临床试验 31、41。在乌得勒支大学医学中心，Medtronic（明尼苏达州明尼阿波利斯）的 Resume II 脊髓刺激器被用于非标签用途，2015 年被配置为 ECoG 设备，带有放大器和发射器，用于深部脑刺激（Activa）PC + S）。2017 年，Clinetac（法国格勒诺布尔）的 WIMAGINE 首次进行人体植入（参考文献 5）。这三个品牌的 ECoG 已被植入 15 名（22％）参与者，其中 Cortac 植入 7 名，非标签 Medtronic 植入 4 名，WIMAGINE 植入 4 名。目前有 8 名活跃参与者使用 ECoG，其中 50％在 2019 年或之前植入。

截至 2023 年 12 月，进入临床试验的最新电极是 Synchron（纽约布鲁克林）的 EVA Stentrode，其植入基于成熟的心脏支架血管内植入模型 43。与其他电极不同，EVA 不需要开颅植入，因为它通过颈静脉插入并部署在矢状窦中，静脉壁组织生长以包裹电极 44。由于临床试验始于 2019 年（参考文献 16），目前尚无超过 4 年的信号质量信息的确定外植协议。

通常，一个研究小组的参与者只使用一个制造商的电极（表 1），匹兹堡大学除外，在早期阶段，他们进行了三个为期 1 个月的 ECoG 试验，每个参与者使用 PMT Corp 的 Cortac，然后切换到长期的 Neuroport MEA 进行试验 45。在约翰霍普金斯大学，来自不同部门的两个研究小组在单独的研究性设备豁免和 ClinicalTrials.gov ID 编号下工作（补充图 2b）。Crone 实验室的参与者接受了 Cortac ECoG 来评估言语和通信，而人类大脑生理学和刺激实验室的参与者接受了 Neuroport MEA 来评估运动控制（补充图 2b）。

电极由于在 iBCIs 中的突出作用而受到大量关注；然而，它们只是复杂系统中的一个组件。每个组件以及系统都面临着挑战，如热管理、机械耐久性、故障模式和影响、清洁性、电气危险防护和生命周期管理 49 - 51。一个 iBCI 小组已经详细报告了 NeuroPort iBCI 的不良事件和电极植入持续时间以及 14 名临床试验参与者的人口统计和临床数据；例如，Stentrode16 和 NTE52 的总结在出版时不太全面，可能是由于保护参与者隐私、知识产权或最近进入临床试验的需要。关于电极植入或试验参与的持续时间、外植或参与结束的原因、不良事件、信号质量和持续时间的信息，对研究人员非常有用，但在 iBCI 文献中很少提供。早期的出版物包括植入日期，但最近的文章经常省略这些信息，可能是为了保护参与者的隐私并遵守联邦指南。（即《健康保险可移植性和责任法案》）。个别小组分析了 Neuroport 电极的长期性能，但目前尚无跨组的电极性能评估（13 个使用 Neuroport 的研究小组），只有一篇文章比较了多种电极类型在评估跨脑电图、ECoG 和 MEA 的电刺激伪影抑制方面的性能 53。尽管如此，关于性能、信号质量、电极寿命及其提供最小可行信号的能力的详细信息仍然缺失。分析数据聚合可以告知什么可能改变电极信号的寿命、刺激对电极结果的作用以及解码、校准和控制 iBCI 系统所需的最小空间和时间分辨率等。

植入电极的功能寿命对于 iBCIs 在 CSMC 中的商业成功至关重要。尽管关于电极信号质量作为植入持续时间的函数的信息有限，但 iBCI 参与者之间的信息缺乏。参与持续时间不是确定信号寿命的可行代理，因为关于外植的信息稀少 15,46。因此，新闻文章和记录的访谈被用于推断少数参与者退出的原因，包括缺乏继续的愿望、资金结束、主要研究者搬迁以及与设备相关的并发症，如需要移除的不良事件或导致设备故障的事件 47。然而，参与持续时间的数据可用于评估设备使用持续时间的趋势（图 3）。所有参与者的平均入学月数为 35.5，中位数为 24±31（图 2a）。按时代、电极和试验参与状态分解平均参与月数显示，在早期时代，试验参与的平均长度为 36.8 个月。去除 156 个月的异常值后，参与长度降至 27.1 个月。在 BRAIN 时代，不再参与的参与者平均为 27.9 个月，而截至 2023 年 12 月仍在参与的参与者平均为 40.2 个月，比早期时代的异常值增加了 32.7％。

图 3 | 每种电极类型的参与持续时间

标准化实验性能评估和基准测试能够比较结果。历史上，中心向外任务（图 4，顶部）等测试通常用于跟踪性能随时间的变化，以便与文献进行比较并使参与者熟悉 iBCI 系统。然而，这些任务通常与日常生活活动无关，因此对参与者可能价值可疑。此外，这些标准化测试的综合跨会话结果很少在文献中报道，因为它们不包括新的发现。从 90％的纳入出版物中确定了 128 个专门任务；有些是特定于一篇出版物的，而其他一些使用类似的任务来分析神经活动、技术发展或比较算法性能，并使用特定于研究主要目标的一系列指标报告其结果。去除所有仅执行一次的任务和定性任务，得到一组 10 个任务（图 4）。

值得注意的是，最常报道的实验是由 14 名 iBCI 参与者执行的中心向外光标控制任务，在 55 篇出版物中报道，其中只有 19 篇报告了定量结果。中心向外、目标、到达和抓取以及诱发手臂运动的运动控制任务在成功或准确性指标上达到了中位数以上 85％。拼写者的中位数为每分钟 15 次正确点击，而神经解码语音的中位数为每分钟 38 个单词。值得注意的是，最近报道了语音解码的改进（分别为 64 和 79 个单词每分钟）12,13；然而，这些值应谨慎解释，因为除了将他们归类为经验丰富的 iBCI 用户之外，关于参与者对该任务的经验水平的信息很少。参与者通常每周在实验室或在家中设置的研究环境中进行两到四次会话，每次会话持续 3 - 4 小时。假设一名参与者每年活跃 40 周，每周进行三次会话，每次会话 4 小时，他们每年将花费 480 小时。期望这些会话的全部都反映在文献中是不合理的。值得注意的是，出版物与活跃参与者的比例通常小于 1（补充图 2c），这可能是由于参与者数量的增加、植入到出版的滞后、对新发现的关注以及技术、医疗或后勤并发症。标准化性能和基准测试将能够考虑以前的经验、持续时间和任务复杂程度进行跨比较 54,56。

图 4 | 植入式脑机接口的已发表数据总结

排除患者及其护理人员在设备开发的所有方面被认为是市场失败的一个原因 59。北美神经调节学会工作组（神经调节研究所）的临床研究人员现在正在根据他们与患者的经验，努力标准化神经调节设备的连接器；例如，通过调整心脏起搏器和除颤器行业在 20 世纪 90 年代采用的设备连接器和其他组件的标准模型。
数据共享

在所有 67 名参与者中，共收集了 2380 个月的数据（图 2a）。BrainGate 涉及 16 名参与者，跨越二十年，积累了最多的数据收集月数（504），占总数的 21％。他们只使用 Neuroport MEA，这限制了跨电极的比较。Rehab Neural Engineering Labs（匹兹堡）是唯一使用 Cortec ECoG 和 Neuroport MEA 的研究中心。他们的 ECoG 会话仅限于 1 个月，并于 2015 年完成，这再次限制了电极、信号处理算法和参与者经验的跨比较 45。尽管项目合作者共享数据，但对患者隐私和数据滥用的担忧限制了外部交换。只有 39％的 iBCI 出版物（报告参与者数据）包含数据共享声明，其中只有三分之一提供了数据的直接链接。数据共享自 2014 年以来在科学出版中得到实施（参考文献 61）；然而，数据共享声明可能不会强制实际共享数据，这是推进技术所需的 62。此外，数据共享必须与隐私考虑相平衡，因为参与者数量稀少以及他们通常受到的媒体宣传往往使他们能够被个人识别。诸如 BRAIN 计划的数据档案等存储库提供了下载或请求访问共享数据集的门户，该档案托管由 BRAIN 计划资助的研究产生的数据。

医疗器械的临床转化是一个建立知识产权、管理监管途径、获得报销、资金和退出策略等的艰巨过程 80,81。FDA 认识到这一差距（也称为 “死亡谷”），并于 2023 年推出了总产品生命周期咨询计划试点，通过召集监管、报销、行业和关键利益相关者代表，尽早参与转化过程。

在过去的 20 年中，许多神经植入物获得了监管和第三方支付者的批准，但无法保持偿付能力 82。例如，SecondSight 获得了美国医疗保险和医疗补助服务中心每人 15 万美元的报销，但无法覆盖基础设施成本。与此同时，SecondSight 进入消费市场，针对其主要目标人群的替代治疗进入市场 82。因此，他们于 2021 年申请破产并结束运营（参考文献 76）。这些类型的设备需要大量的时间和资金投资用于产品开发、审批过程和市场进入，包括长期成本（设备维护和数据管理，如监测用户能力的变化、预测性诊断或未来研究），关于这些成本的信息很少。例如，Neuralink 在首次人体临床试验之前公开估计每名患者的植入成本为 4 万美元。由于 iBCIs 可能还连接到移动应用程序或复杂的机器人假肢，纵向成本可能会进一步增加。此外，如果数据被视为患者医疗记录的一部分，它可能会受到保留法律的约束，这些法律因地点和设施类型而异，美国大多数州要求成人治疗后保留 5 - 10 年。相关成本将取决于保存数据的数量和可访问性；对于具有超过 1024 个传感器且能够以 5Mbps 记录的新兴电极阵列，如果不进行压缩，全分辨率收集 24 小时将导致每天超过 400Gb，这将使美国符合《健康保险可移植性和责任法案》的数据管理成本每月增加数百美元（A. Condon，个人交流）。

在采用之前，医生和医疗保健提供者要求设备融入他们的工作流程，展示出优于标准护理的益处并且具有合理的成本风险比。对于神经技术，另一个障碍是假设这些设备是在所有药物和非侵入性治疗都用尽后的最后努力，尽管有迹象表明早期使用可能会产生更好的结果（例如，在治疗帕金森病中使用深部脑刺激）83。

患者接受度是一个单独的挑战；皮尤研究中心在 2022 年进行的一项调查显示，普通公众仍然不信任这项技术，只有 13％的人回答说 “计算机芯片植入大脑” 对社会来说是个好主意，83％的人希望提高测试标准以确保安全和有效性 84。这样的结果可能归因于接受调查的人没有直接从 iBCIs 中受益（即不是或没有亲近的人患有四肢瘫痪、构音障碍或闭锁综合征）。理解这些担忧对于确保临床采用和市场成功至关重要；一个类似的例子是聋人社区在 1984 年对人工耳蜗植入的反应，这被视为一种文化侮辱，截至 2017 年，只有 5 - 10％的合格成年人接受了植入（参考文献 85,86）。

行业 - 大学合作对于改善技术并加速其转化、采用和接受至关重要。协调一致的努力，如建立可靠的神经技术创新和进步的行业 - 大学合作研究中心（IUCRC BRAIN），是利用这种合作关系的第一步，这导致了当前的知识整合综述。此外，2024 年 3 月，植入式 BCI 协作社区成立，通过一个平台将该领域的所有利益相关者聚集在一起，该平台开发并使用协调一致的方法来推动 iBCIs 的持续创新和公平获取。对于因 SCI、ALS 或中风导致的四肢瘫痪、闭锁综合征或构音障碍的人、他们的家人以及他们的医疗保健提供者来说，iBCIs 可能会改变生活。解决这些挑战、差距和机遇将有助于将这项技术带入现实世界。