Lancet-neu Review 颅内动脉粥样硬化性狭窄:危险因素，诊断和治疗 - 脑医汇 - 神外资讯

颅内动脉粥样硬化性狭窄(ICAS)是世界范围内最常见的卒中原因之一，与其他卒中原因相比，它是卒中复发的最大风险之一。无症状ICAS越来越被认为是无症状脑梗死和痴呆的一个危险因素，这加大了ICAS的全球负担。虽然ICAS是一种基于管腔的诊断，但较新的诊断成像技术，如高分辨率MRI，可能有助于识别高危人群亚组，以测试可能降低卒中复发风险的干预措施。目前，ICAS患者的二级卒中预防包括可改变危险因素的强化管理和双重抗血小板治疗，随后减少为单独使用阿司匹林。尽管有这些治疗方法，70-99% ICAS相关的卒中患者1年后卒中复发的风险超过20%;因此，迫切需要更好的治疗方法。ICAS患者双抗血小板治疗的最佳持续时间和组合尚不确定，除低剂量抗凝和阿司匹林外，还在研究中。其他正在进行或计划中的研究将提供高质量的观察数据，证明腔内血管成形术和支架置入术、单独的亚最大球囊血管成形术、直接或间接动脉搭桥以及缺血性调节在预防ICAS患者卒中中的作用。

介绍

颅内动脉粥样硬化性狭窄(ICAS)是世界范围内卒中最常见的原因之一，与大量发病率和死亡率相关。在世界上的一些地区，如南亚和东亚，ICAS占所有缺血性卒中的一半以上，在一些人群中，1年后卒中复发的风险可高达20%。此外，ICAS与阿尔茨海默病的风险增加有关，这使得充分预防和治疗ICAS变得更加必要。

即使有积极的医疗管理，ICAS患者中风复发的风险仍然很高。在过去的几年中，我们对抗血小板治疗在预防icas相关卒中中的作用的理解有所改善，但关于抗血小板药物的剂量、持续时间和联合使用仍存在问题。在这篇综述中，我们旨在讨论ICAS流行病学和病理生理学的最新见解，新的诊断成像方式，以及ICAS患者最新的医疗和手术治疗方案，这些都是基于证据强度提出的。我们还将讨论该领域的未来发展方向，包括减少与ICAS相关的风险的机会。

流行病学

ICAS的患病率取决于研究人群的特征和使用的诊断方法(表1)。来自亚洲国家的医院研究样本的ICAS患病率最高(9-65%)，其次是巴西(39%)，然后是欧洲和美国(10-16%)。针对有症状ICAS患者的研究报告显示，ICAS的患病率(62-69%)高于针对无症状ICAS患者的研究(6-13%)。据报道，在未选择的成人人群中，ICAS患病率最低(6-9%)在中国和韩国的研究中，高达20%的ICAS患者同时存在颈动脉狭窄，这一比例高于其他地方的报道。非白人人群的icas相关卒中负担更高，尽管在调整持续时间和控制血管风险后，与白人人群的差异会减弱。

在各种研究中，ICAS一直与老年有关;然而，考虑到与ICAS相关的卒中和痴呆的终生风险，年轻人群的ICAS发生率令人担忧。动脉粥样硬化不是颅内大动脉狭窄的唯一原因，中年时暴露于血管危险因素在偏年轻的患者ICAS中起重要作用。事实上，与ICAS相关的中风患者比其他原因引起的中风患者更年轻。因此，在整个生命周期内及时发现和治疗血管危险因素是预防未来icas相关发病率和死亡率的主要机会。可改变的血管危险因素，如高血压、糖尿病、高胆固醇血症和吸烟，与ICAS有关。血管危险因素控制的患者的ICAS和卒中复发率低于血管危险因素不控制的患者。应提倡体育活动，因为它与降低ICAS患者卒中复发和其他血管事件的风险有最强的相关性。对于有症状或无症状的ICAS患者，狭窄的严重程度是卒中发生率的最佳预测因素之一(表2)。然而，有症状者的卒中复发率高于无症状者，特别是对血管危险因素控制较差者。

同样，ICAS与痴呆和阿尔茨海默病的风险增加有关;这种关联与中风无关。ICAS是痴呆的致病因素还是与之并行尚不完全清楚。然而，很明显，减少中风发生率和对血管危险因素(如高血压)进行积极的医疗管理，可以降低痴呆的风险。在一项基于人群的大型研究中，大脑前动脉的ICAS(使用高分辨率动脉壁MRI定义)与痴呆风险增加相关在同一项研究中，晚期ICAS严重程度的标志——如狭窄超过50%或多动脉受累——也与痴呆的高风险相关，但与脑淀粉样蛋白沉积无关。需要更多的研究来了解icas特异性疗法是否能在预防认知能力下降和痴呆方面发挥作用。

病理学

胆固醇在动脉壁的沉积是ICAS的核心病理生理过程(图1)。动脉粥样硬化的自然历史主要是从冠状动脉推断出来的，动脉粥样硬化的严重程度被认为是线性进展的。在病程早期，内膜增厚，泡沫细胞浸润内膜，随后是病理性内膜增厚，最终形成具有坏死核心的动脉粥样硬化。在冠状动脉中，不断增长的动脉粥样硬化斑块对管腔的冲击最初是通过代偿性外重构来防止的，这可能导致缺血，但血管不会严重狭窄。然而，ICAS狭窄的严重程度与卒中风险之间的强烈关联反对亚狭窄斑块破裂作为卒中常见病理生理的重要因素。脑动脉的死后研究表明，任何程度的内膜增厚都会导致管腔成比例的收缩与冠状动脉相比，横截面外膜间直径大于3.7 mm的颅内动脉似乎表现出最小的代偿性外重构(40%冠状动脉vs 6%颅内动脉)。使用高分辨率颅内动脉壁成像的体内研究也显示了关于ICAS外重构频率的混合结果，但ICAS动脉重构是一个重要的继续研究领域。了解脑动脉重塑的表型变异可以为未来的治疗提供生物学见解。

ICAS可引起中风的机制包括斑块破裂伴原位血栓形成，可产生动脉对动脉栓塞或动脉闭塞;稳定但高度狭窄的斑块导致的血流动力学损害;分支闭塞性疾病，由穿透性动脉(例如，纹状体或脑桥穿透动脉)的口内膜闭塞引起，类似腔隙性中风;或这些机制的组合(图1和2)。事实上，与没有这些特征的患者相比，血流动力学衰竭和提示斑块易感性的多重梗死模式与卒中复发的风险更高有关。ICAS患者的初始卒中机制并不一定能预测卒中复发是否会由相同的机制引起。

图1:颅内动脉粥样硬化和狭窄的组织示例(A)脂质核心定义动脉粥样硬化(蓝色虚点区域内;小天狼星红)。脂质核心或动脉粥样硬化被纤维帽(黄色条)与管腔隔开;偏心性内膜增厚历来与动脉粥样硬化有关。(B)同心圆内膜增厚伴动脉粥样硬化(蓝点区域内)可与偏心内膜变窄共存。(C)动脉粥样硬化可通过严重减小管腔大小导致中风(蓝箭头;血红素和伊红染色)和斑块内出血(箭头内)可进一步引起狭窄。(D)动脉粥样硬化斑块破裂时纤维帽较薄(放大区域显示纤维帽<100 μm为绿色;血红素和伊红染色)，甚至在管腔狭窄小于50%的动脉中。斑块破裂可使内皮下血栓形成物质暴露于血液中，从而引发原位血栓形成和闭塞或动脉对动脉远端栓塞。病理性内膜增厚伴早期胆固醇沉积和微小管腔狭窄可冲击穿透性动脉的管腔，引起腔隙性中风，而不是小动脉疾病本身。(E)内膜增厚伴胶原流失，与纤维化区交替出现，但未见胆固醇结晶。放大区域显示穿透性动脉的管腔，内膜增厚(箭头;三色的染色);像这种内膜增厚的中风机制被称为分支闭塞性(或动脉粥样硬化性)疾病。我们更倾向于闭塞性动脉粥样硬化，因为在某些情况下，如图所示，胆固醇沉积很少或不存在。(F)非动脉粥样硬化性内膜增厚也可减小管腔大小，导致狭窄(黄条表示外膜，蓝线表示中膜，绿条表示内膜)。(F和G)用绿线圈出的内膜区域。这种内膜增厚的模式通常是同心的。(G)黄色箭头指向腔内残余区域。(H)动脉栓塞合并血栓再通可引起管腔狭窄，影像学上难以与动脉粥样硬化性狭窄区分(蓝色箭头指向管腔，黄色箭头表示穿透性动脉分支)。

图2：病例1 (A - C)表现为弥漫性后动脉(A)和前动脉(B)狭窄和急性小脑卒中(C)。在没有竞争性栓塞机制的情况下，中风最可能的原因是近端动脉粥样硬化狭窄引起的动脉间栓塞。病例2 (D - f)显示双侧M1节段狭窄的证据，左侧比右侧更严重(D)，远端灌注不足(E)，远端场或分水岭中风可能由血流动力学损伤引起。绿色表示低灌注区。病例3 (G - H)显示双侧M1节段狭窄(G)和右侧壳核腔隙性中风(H)，可能是由分支闭塞性疾病引起的。病例4 (I)显示了一个高分辨率颅内动脉壁成像的例子，可以对壁面积进行可视化和量化，由外膜边缘(绿线)和内膜管腔侧(红线)表示;并评估内膜增厚的模式，这可能会告诉动脉狭窄的潜在原因。A、B、D、G组为CT血管造影;C、F、H组为MRI、弥散加权成像;E组为CT灌注彩色编码图;图1为变翻转角度三维涡旋回波序列MRI。

诊断

在临床环境中，ICAS与其他引起管腔狭窄的动脉疾病，如非动脉粥样硬化性动脉老化、烟雾病、动脉夹层、栓塞再通或炎症性血管病变，通过临床背景和影像学特征加以区分。动脉粥样硬化是一种胆固醇介导的动脉疾病，通过病理切片出现动脉粥样硬化来诊断(图1)，但在活着的患者中，无法获得病理标本。用于鉴别ICAS的诊断方法包括常规脑血管造影、磁共振血管造影(MRA)、CT血管造影(CTA)、经颅多普勒超声(TCD)和高分辨率MRI。考虑到传统血管造影的费用和风险，非侵入性成像已成为建立ICAS诊断的首选方法。使用常规血管造影、TCD和TOFMRA检测50-99%狭窄时，阴性预测值高(86-91%)，阳性预测值低(36-59%)。CTA在检测ICAS方面比飞行时间MRA具有更高的敏感性和特异性，在美国已成为ICAS诊断的首选方法。

基于mri的高分辨率成像可以可视化颅内动脉壁(图2)。这些成像技术的逐步使用可能有助于识别不同的成像表型，这些表型可能需要不同的治疗方法。提示动脉粥样硬化的动脉壁特征包括偏心动脉壁和t1加权脂肪抑制图像上富含脂质的坏死核心。狭窄病变周围的对比增强被认为是易损斑块或炎症的表征，但需要病理验证来准确理解这种增强的含义。同样，在没有明显管腔狭窄的情况下，明智地使用高分辨率颅内动脉壁成像可以识别可能导致中风的狭窄下的病变。这些特征的准确识别依赖于最佳的信噪比、合理的采集时间以及对脑脊液和血液的充分抑制，需要更多的研究来实施这些新技术，并在临床试验中丰富传统的基于腔隙的ICAS患者风险分层。

治疗

抗血小板治疗

在WASID试验中，在症状性50-99%ICAS患者中阿司匹林1300mg与华法林在预防血管事件方面同样有效(目标国际标准化比值[INR]为2-3)。在事后分析中，当INR处于治疗范围内时，患者缺血性卒中的风险低于INR处于亚治疗范围时(5.5% vs 24.9%)，当INR处于治疗范围时，参与者的大出血风险低于INR处于超治疗范围时(3.5% vs 15.2%)。然而，将INR维持在治疗范围内是具有挑战性的;因此，不推荐使用华法林抗凝治疗症状性ICAS。

对于ICAS患者，阿司匹林的最佳剂量还没有明确规定。超过75毫克的阿司匹林剂量也有类似的药理作用，但超过75毫克的阿司匹林剂量与较高的不良事件发生率相关，进一步，进行了高、低阿司匹林的剂量的比较研究似乎在动脉粥样硬化疾病患者的临床结果中没有表现出不同的影响。

一些研究支持ICAS患者短期服用阿司匹林加氯吡格雷的疗效。CLAIR试验报告了阿司匹林加氯吡格雷比单用阿司匹林的7天卒中复发标称风险更低，以及使用经颅多普勒减少高强度瞬时信号的有效性。对不同原因中风患者的后续试验比较了阿司匹林加氯吡格雷治疗21-90天与单用阿司匹林治疗的疗效，并确定了双重抗血小板治疗的疗效。一项CHANCE无效应（unpowered analysis）试验分析报告称，ICAS患者的中风复发率明显高于未服用ICAS的患者。但是，在有和没有ICAS的患者之间，对这两种治疗的反应没有显著差异(ICAS患者中氯吡格雷加阿司匹林与单用阿司匹林的风险比[HR]为0.79[95% CI 0.47–1.32]，而没有ICAS的患者为1.12[0.56–2.25]；相互作用p=0 522)。唯一一项仅在ICAS患者中使用氯吡格雷加阿司匹林的试验是SAMMPRIS试验。然而，该试验中的两组患者均接受氯吡格雷加阿司匹林治疗90天，其中一组患者还接受了支架植入治疗，因此，SAMMPRIS试验未能得出双重抗血小板治疗相对于单独阿司匹林在降低中风风险方面的优越性的结论。对SAMMPRIS试验中被分配到医疗组的患者进行的一项无动力事后分析58报告称，在其他适应症(如冠状动脉疾病)方面，服用阿司匹林加氯吡格雷超过90天的患者发生缺血性中风的风险在数字上低于仅服用阿司匹林的患者(6%比10.8%)，尽管这些接受双重治疗的患者具有更高的血管风险因素负担。然而，在接受双重抗血小板治疗的患者中，记录到更多的严重出血事件(4%比2 5%)。与患有其他原因中风的患者不同，这些患者的中风复发风险较短，ICAS患者的中风复发风险高达1年，这可能证明了更长时间的联合抗血栓治疗和更高的全身性出血风险耐受性。

大约25%的欧洲裔白人和高达60%的亚洲人携带CYP2C19细胞色素P450酶的遗传性单核苷酸功能缺失(LOF)多态性，这是将氯吡格雷代谢为其活性形式所必需的。尽管LOF突变患者不能将氯吡格雷完全代谢为其活性形式，但LOF携带者状态对中风预后的影响尚不明确。尽管在中国进行的CHANCE试验表明，携带LOF突变的个体服用氯吡格雷比非携带者服用氯吡格雷的中风风险更高，但包括POINT试验(主要包括白人)在内的其他研究报告称，LOF携带者状态与中风结果之间没有显著的相互作用。此外，另一项研究报告称，携带LOF突变的ICAS患者服用氯吡格雷的中风风险莫名其妙地低于非携带者。

大约25%的欧洲裔白人和高达60%的亚洲人携带CYP2C19细胞色素P450酶的遗传性单核苷酸功能缺失(LOF)多态性，这是将氯吡格雷代谢为其活性形式所必需的。尽管LOF突变患者不能将氯吡格雷完全代谢为其活性形式，但LOF携带者状态对中风预后的影响尚不明确。尽管在中国进行的CHANCE试验表明，携带LOF突变的个体服用氯吡格雷比非携带者服用氯吡格雷的中风风险更高，但包括POINT试验61(主要包括白人)在内的其他研究报告称，LOF携带者状态与中风结果之间没有显著的相互作用。此外，另一项研究报告称，携带LOF突变的ICAS患者服用氯吡格雷的中风风险莫名其妙地低于非携带者。

替格瑞洛是一种直接的P2Y12拮抗剂，不依赖于肝活化(与氯吡格雷不同)，比氯吡格雷对血小板P2Y12受体的抑制更快、更强、更一致。在SOCRATES试验中，不同原因的轻度中风或短暂性缺血性发作患者，与阿司匹林相比，替格瑞洛单药治疗没有降低中风、心肌梗死或死亡的风险。然而，在一项亚组分析中，同侧动脉粥样硬化性狭窄的短暂性缺血性发作或中风患者确实受益于替格瑞洛，但尚不清楚这些患者中有多少人患有ICAS。替格瑞洛可能是ICAS患者的第二种抗血小板药物。例如，在中国进行的PRINCE试验，在卒中异质性原因的患者中，替格瑞洛加阿司匹林与氯吡格雷加阿司匹林治疗的患者在90天卒中风险方面没有差异。然而，该试验中患有轻微卒中或高风险短暂性缺血性发作和大动脉粥样硬化(主要是中国的ICAS)的患者的亚组分析显示，接受替格瑞洛加阿司匹林治疗的患者在90天卒中风险较低。尽管在血小板反应性高(基于CYP2C19基因型的代谢不良)的患者中，替格瑞洛加阿司匹林的获益(90天卒中风险降低)在数值上更高，但CYP2C19基因型的相互作用没有统计学意义。THALES试验比较了替格瑞洛联合阿司匹林与阿司匹林单独治疗急性缺血性卒中或短暂性缺血发作的患者，30天卒中或死亡率在替格瑞洛联合阿司匹林组为5.4%，而阿司匹林单独治疗组为6.5% (p= 0.02)。亚组分析显示，与单用阿司匹林相比，颈部颅内狭窄患者在替格瑞洛联合阿司匹林治疗组的卒中或死亡率显著降低(8.1% vs 10.9%， p= 0.023)，而在无颈颅狭窄患者中，两种治疗组的卒中或死亡率无显著差异(替格瑞洛联合阿司匹林治疗组为4.8% vs单用阿司匹林治疗组为5.3%，p= 0.023)。此外，与颅外狭窄患者相比，ICAS患者卒中和死亡的总体发生率更高。然而，与颅外狭窄患者相比，替格瑞洛加阿司匹林治疗ICAS患者卒中和死亡率的降低幅度更大。具体来说，在ICAS患者中，替格瑞洛联合阿司匹林30天卒中和死亡率为10.3%，而单独使用阿司匹林为15.2% (p= 0.016);在颅外狭窄患者中，替格瑞洛联合阿司匹林为7.6%，单独使用阿司匹林为8.9% (p= 0.030）。这些数据表明替格瑞洛联合阿司匹林用药服用可能对ICAS患者特别有益，但这一假设需要在未来的研究中得到证实。

西洛他唑与阿司匹林在ICAS人群中的联合应用已被研究。tass -1试验报告了西洛他唑与阿司匹林相比可能对ICAS进展有治疗作用，但对血管事件没有影响。在一项纳入CSPS试验的ICAS患者亚组分析中，西洛他唑加阿司匹林在减少ICAS进展方面优于单独使用阿司匹林。然而，在这项研究中，与单独服用阿司匹林相比，服用西洛他唑加阿司匹林的ICAS患者的ICAS进展速度较慢，卒中复发风险较低。没有ICAS的患者从西洛他唑加阿司匹林的卒中风险降低中获益相似。在CATHARSIS试验中，与单独使用阿司匹林相比，ICAS患者的复合次要结局(包括无症状性脑梗死、中风或任何血管事件或中风)的风险名义上较低。tass - ii试验比较了457例症状性ICAS患者西洛他唑加阿司匹林与氯吡格雷加阿司匹林的疗效。与氯吡格雷组相比，西洛他唑组的ICAS进展没有减少，在MRI上，他们比氯吡格雷组有更多的新缺血性病变(18.7%比12.0%，p= 0.078)。因此，尚不确定西洛他唑是否具有与氯吡格雷同等的疗效，作为阿司匹林的额外二级预防治疗，短期用于icas相关卒中患者。

有数据支持对ICAS患者进行低剂量抗凝治疗的研究。在冠心病、外周和颈动脉疾病患者的COMPASS试验中，在平均1.9年的随访期间，随机分配到低剂量利伐沙班加阿司匹林组的患者中风(缺血性或出血性)明显少于单独分配到阿司匹林组的患者(0.9% vs 1.6% p< 0.0001) 。在1032例既往卒中患者的COMPASS试验中，与单独使用阿司匹林相比，低剂量利伐沙班加阿司匹林在降低卒中复发风险方面特别有效(每年1.1% vs每年3.4%)(HR 0.33, 95% CI 0.14 - 0.77;p = 0·01)。

可改变危险因素的医疗管理

在有症状和无症状的ICAS患者中，不受控制的血管危险因素与狭窄的严重程度和卒中风险增加有关。对于合并ICAS的糖尿病患者，目标糖化血红蛋白(HbA1c)应低于7.0% (53 mmol/mol) 。同样，对于患有或不患有ICAS的患者，戒烟应该是一个优先考虑的问题。由于70-99%的ICAS，体育锻炼与卒中患者复发性卒中和血管事件的风险较低有关，运动应该被强调为ICAS患者的一种保护性生活方式的改变。然而，运动在卒中风险降低方面的益处并不仅限于ICAS患者。从历史上看，对于ICAS患者高血压管理的建议是基于严重狭窄会增加血流阻力，并可能减少狭窄后的血流因此，允许性高血压似乎是直观的，并且被认为是ICAS或颈动脉狭窄患者的一种选择。然而，在过去的十年中，来自ICAS试验亚组分析的数据表明，大多数ICAS患者的收缩压(SBP)低于140 mm Hg与卒中和其他血管事件的风险降低相关，无论狭窄的位置或严重程度如何。然而，一项比较收缩压小于120毫米汞柱和收缩压小于140毫米汞柱的小型随机试验发现，收缩压目标小于120毫米汞柱的患者在影像学上出现新缺血性病变的比例更高，卒中体积更大。是否相同的目标适用于所有ICAS患者仍存在争议。

特别注意的是有ICAS和疑似血流动力学损害的患者亚群。在VERITAS的研究中，椎基底动脉狭窄远端血流是受影响动脉区域中风复发的一个强有力的预测因素。此外，远端血流低的患者血压控制在140/90 mm Hg以下与卒中复发的高风险相关。尽管如此，大多数最初被归类为远端血流量低的患者，随着时间的推移，他们的血流量有所改善，只有7%的远端血流量正常的患者转为低流量。然而，平均血压似乎与远端血流改善或恶化的几率无关。然而，在参加COSS研究的颅外颈动脉闭塞和血流动力学脑缺血患者中，血压低于135/80 mm Hg与卒中复发风险较低相关。此外，在MYRIAD研究中，在调整高血压、糖尿病和狭窄位置后，边界区梗死模式(提示血流动力学受损)与卒中复发无关，但在前6-8周内降低血压与早期卒中复发风险相关。目前尚不清楚卒中复发风险是否存在后循环与前循环血压目标较低的差异，但来自WASID的事后数据表明，收缩压高于140 mm Hg会增加前循环和后循环卒中的风险。最终，需要进一步的研究来确定有或没有血流动力学损害的ICAS患者的最佳血压范围。

高浓度的LDL胆固醇与ICAS和ICAS相关的卒中复发有关，较低的LDL目标似乎与较低的卒中复发的风险。尽管SPARCL试验并未关注ICAS患者，但该试验报告称，大剂量阿托伐他汀可降低卒中风险。根据卒中机制对该试验进行的亚组分析显示，卒中风险的降低与潜在病因无关。在一项小型(n=120)、随机、单中心、单盲、平行组对照试验中，ICAS超过50%的中国患者发现，与低剂量(<40 mg)他汀类药物相比，高剂量他汀类药物(≥40 mg /天)与脑血管事件风险降低和灌注参数改善相关同样，在icas患者中，高剂量他汀类药物与斑块消退和稳定相关。靶LDL小于70 mg/dL时，TST研究表明，与指标缺血事件同侧或对侧脑外或颅内动脉狭窄的卒中或短暂性缺血发作患者心血管事件的风险较低。因此，一般建议ICAS或动脉粥样硬化性疾病患者将LDL降至70 mg/dL以下。

外科和血管内手术

经皮腔内血管成形术和支架植入术(PTAS)在ICAS中的作用已经成为至少三个不同支架系统临床试验的焦点。在SAMMPRIS试验中，有症状的70-99%的ICAS患者接受PTAS加积极的医疗管理，30天和12个月卒中风险高于单独医疗管理。在更长(>1年)的随访期间，PTAS加积极医疗管理组个体中风风险较高的情况没有改变。同样，VISSIT试验和中国的一项单中心随机对照试验也发现PTAS与药物治疗相比没有益处(降低卒中风险)。聚焦于后循环狭窄(颅外和颅内段)的visst和VAST试验报告，与单独药物治疗相比，PTAS对ICAS患者没有益处(降低卒中风险)。在SAMMPRIS试验的事后分析中，亚组假设受益于PTAS降低卒中风险，包括在指数卒中时使用抗血栓药物的入组患者，没有报告PTAS显著降低卒中风险，尽管这些事后分析没有得到证实。SAMMPRIS确实报告了在研究开始时发生边界区梗死和侧支血流受损的医疗组患者卒中复发的风险最高，并且他们构成了未来血管内试验的重要亚组。

WEAVE登记纳入了符合美国食品和药物管理局(FDA)人道主义器械豁免标准的70-99% ICAS患者(即，尽管进行了积极的医疗管理，但仍有两次或多次中风，最近一次中风在手术前7天以上，ICAS >70%，修改的Rankin量表评分≤3)。在WEAVE登记中，与SAMMPRIS试验的患者相比，在标签上接受PTAS治疗的患者的围手术期卒中或死亡发生率(2.6%)要低得多，但这种低发生率可能是由患者的选择和登记的设计所解释的。在WEAVE试验中，从合格事件到支架手术的中位时间为22天(范围8 - 371天)，而SAMMPRIS试验为8天(范围1-34天)。与其他颅内动脉相比，基底动脉狭窄与围手术期穿支卒中的发生率更高，在WEAVE试验中基底动脉狭窄患者的比例为14%，在SAMMPRIS试验中为23%。此外，WEAVE(单臂登记)对卒中终点的判定并没有对治疗盲法。重要的是，不符合人道主义器械豁免标准的患者(SAMMPRIS试验中的大多数患者)和在WEAVE试验中接受标签外治疗的患者的围手术期卒中发生率非常高(23.9%)这些问题，加上该登记册中没有接受医疗治疗的对照组，使得无法就在符合人道主义装置豁免标准的人群中，PTAS与单独药物治疗的比较效果得出任何结论。因此，对于症状性70-99%的ICAS患者，不推荐常规使用PTAS。中度ICAS(即50-69%)与较低的血管事件复发率相关，因此，PTAS的风险是不合理的。对于症状性ICAS的其他血管内手术，如亚最大血管成形术，尚未与对照组进行比较，其比较效果尚不清楚。

对ICAS患者进行的其他手术干预包括直接颅外-颅内旁路血运重建术，但没有发现降低卒中风险的证据。脑硬脑膜动脉合并术是一种长期应用于烟雾病颅内狭窄患者的间接旁路手术。最近，ERSIAS 2期客观表现标准试验表明，与SAMMPRIS和COSS试验中倾向评分匹配的药物治疗患者相比，颈内动脉或大脑中动脉ICAS超过70%的患者手术并发症发生率低，血管事件发生率低，但没有直接对照。与仅接受积极医疗管理的前瞻性随机对照患者相比，这种手术技术加上积极医疗管理的有效性是一个积极研究的领域。

缺血性调节

远端肢体缺血条件反射包括产生肢体重复的、短暂的、非损伤性的缺血。通过近端给血压袖带充气，目的是保护远端器官(在这种情况下是大脑)免受随后的缺血。远端肢体缺血条件反射增加脑血流量，可能是通过释放亚硝酸盐进入循环，并作为一种强大的神经保护剂和血管保护剂。在中国进行的两项随机对照试验报告，有症状的ICAS患者每天接受双侧上肢远端肢体缺血调节治疗，并接受180天或300天的医疗管理，卒中发生率比单独接受医疗管理的患者低70-75%。在中国进行的3期RICA试验的结果预计将于2022年公布。ICAS的治疗方案流程图如图3所示。

图3:ICAS患者的建议治疗算法ICAS=颅内动脉粥样硬化性狭窄。短暂性缺血发作。联邦药品管理局人道主义器械豁免。PTAS=经皮腔内血管成形术和支架植入术。在ICAS患者中，治疗的强度取决于ICAS是否有症状，以及狭窄的严重程度。对血管危险因素进行积极的医疗管理是所有ICAS患者的核心治疗方法，无论是否有症状。每种类型的ICAS的推荐治疗强度是基于临床试验和观察性数据。在没有数据的情况下，建议基于专家意见。

结论及未来发展方向

ICAS患者首次卒中和卒中复发率高，清楚地表明需要改进治疗方法。糖尿病和高甘油三酯血症是未来对ICAS患者进行研究的可改变的危险因素。糖尿病是ICAS发展的一个已知因素，并且与icas患者的不良预后相关。针对糖尿病药物在减缓颅外颈动脉和冠状动脉动脉粥样硬化进展中的作用的试验已经开展。然而，特异性糖尿病药物对ICAS发展和ICAS患者卒中预防的影响尚未研究。升高的甘油三酯也可能促进ICAS的发展，尽管目前的数据很少研究发现，高甘油三酯可预测ICAS患者的不良预后。一些动物数据表明，omega-3脂肪酸可以预防ICAS的发展，并且在心血管疾病患者中使用icosapent ethyl(一种纯化的omega-3)的治疗试验显示，心血管预后得到改善，包括预防中风。然而，甘油三酯治疗对ICAS患者中风预防的作用尚未在人类中进行研究，这是未来研究的一个领域。

关注可改变的风险因素，特别是在初级预防或没有中风的人群中，可能会影响研究中观察到患有ICAS的人群的痴呆率。因此，在ICAS自然历史的早期阶段开始积极的医疗干预可以保持大脑健康更长时间。脑梗死，无论是临床上明显的还是隐性的(隐性或亚临床脑梗死)，都是痴呆的危险因素。虽然目前尚不清楚ICAS是否会影响阿尔茨海默病的病理，如淀粉样蛋白沉积或tau磷酸化，但预防或减轻ICAS的进展可能会减少ICAS相关的显性或隐性脑梗死负担，并可能降低痴呆的风险。

关于继发性卒中预防，加拿大正在进行的一项随机对照试验比较了低剂量利伐沙班加阿司匹林与单独服用阿司匹林对ICAS患者的影响(NCT04142125)。目前CAPTIVA试验已经由美国国家卫生研究院(NIH)比较1年治疗的疗效与低剂量rivaroxaban(2·5毫克一天两次)+阿司匹林(81毫克每天),ticagrelor(180毫克负荷剂量,然后90毫克,一天两次)+阿司匹林(81毫克每天),和氯吡格雷(600毫克负荷剂量,然后每天75毫克一次)+阿司匹林(81毫克每天)在预防1年期缺血性中风,颅内出血,或血管性死亡1683例，症状性颅内狭窄占79-99%。所有患者都将接受基因检测，以评估CYP2C19-LOF携带者状态对替格瑞洛组或低剂量利伐沙班组与氯吡格雷组相比在降低主要终点方面可能具有的任何获益的影响(NCT05047172)（CHANCE3试验已经发表，为阴性结果）。试验数据显示，低剂量秋水仙碱可降低心肌梗死(主要是动脉粥样硬化性疾病)幸存者血管事件的风险，目前正在研究秋水仙碱等具有抗炎特性的药物的使用。CASPER和CONVINCE试验(ACTRN12621001408875)并不主要关注ICAS，但可能根据潜在的中风机制深入了解秋水仙碱的不同作用另一项正在进行的研究正在调查PCSK9抑制剂evolocumab在ICAS中的使用(NCT04573777)。

CASSISS研究和RICA试验的结果将分别为血管内治疗和缺血调节在ICAS治疗中的作用提供更多的见解。此外，临床试验计划为ICAS开发安全持久的血管内治疗(例如单独的次最大血管成形术和新的颅内支架)，并比较ICAS卒中高风险患者的脑硬动脉合并症与最佳医疗管理。

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