趁热打铁，再来个卟啉病的case

摘要

一名54岁女性，表现为头痛和血管病变。她接受了可逆性脑血管收缩综合征的治疗，但在持续出现头痛、癫痫、全身症状和影像学上的进展。我们提出的诊断罕见的遗传疾病，其各种神经系统并发症和系统性表现。我们的病例也说明了各种抗癫痫药物代谢差异的重要性，认识到这些差异可以避免疾病的发生。

Section 1

一名54岁白人女性，既往有偏头痛、焦虑、服用度洛西汀和丁螺环酮、抑郁、吸烟和既往使用多物质(可卡因和安非他明)病史，因3个月进行性头痛就诊。每日头痛，头痛为每日1次，严重性为7 ~ 8/10，全头型、重击型、非雷击型、无明显加重和减轻的诱因，伴视物模糊、畏光、畏声、恶心和偶尔呕吐。门诊氧化镁、丁螺环酮和布他比妥-对乙酰氨基酚-咖啡因无效。她有类似特征的长期头痛病史。然而，程度有那么严重。经尿液毒理学检查证实，她没有使用非法药物。她继续每天吸食大麻和烟草。

到医院时，她不发烧，血压174/73毫米汞柱。包括凝血酶原时间在内的基本实验室结果正常。她接受了偏头痛鸡尾酒疗法，包括丙氯哌嗪、苯海拉明、硫酸镁和酮咯酸，并出院回家。两天后她出现，在CT上发现有右额叶皮质蛛网膜下腔出血(SAH)。头颈部的CT血管造影(CTA)显示弥漫性多灶性突然高度狭窄(图B)。她没有服用血液稀释剂。她的神经系统检查并不明显。

需要考虑的问题:

1 .你的鉴别诊断是什么？

2.您还想做什么其他测试？

Section 2

继发性头痛伴凸性SAH的常见病因包括动脉血管痉挛、夹层、动脉瘤、血管畸形和脑静脉窦血栓。凸性SAH的位置和多灶节段性狭窄的血管造影异常引起了对中枢神经系统血管炎、可逆性脑血管收缩综合征(RCVS)和烟雾病的关注。

中枢神经系统血管炎包括原发性中枢神经系统脉管炎(PACNS)和全身性血管疾病、自身免疫性疾病或感染引起的继发性中枢神经系统动脉炎。PACNS需要及时识别和早期免疫抑制治疗与中枢神经系统血管炎相比，RCVS被认为是非炎症性和自限性的。它与妊娠、血管活性药物、血管活性肿瘤、高钙血症、未破裂动脉瘤和头部创伤有关。烟雾病的动脉病变的特征是双侧狭窄影响远侧颈内动脉，并伴有突出的侧支血管，常见于亚洲血统的年轻人。

黑血MR血管壁成像方案显示双侧M2段同心圆血管壁增强(图，C)。该方案用于检测管腔异常以外血管壁内的病理变化。相比之下，基于管腔造影的成像方式，如数字减影血管造影或CTA，对分析管腔狭窄或闭塞是有用的.研究表明，在血管炎中，由于炎症引起造影剂渗漏到动脉壁，内皮通透性增加，可见明显的血管壁增厚，呈光滑、均匀、同心增强模式，而在RCVS中，血管壁通常无增强或轻度增强(如果存在)。然而，该判断方法的实用性仍然不明确，因为有些RCVS的壁增强程度超过最小。

考虑问题:

你将如何对病人进行治疗?

CT头部显示右侧额叶皮质SAH (A)。CTA头部和颈部显示弥漫性多灶远端狭窄(红箭头)(B)。黑血MR血管壁成像方案显示双侧M2段同心圆血管壁增强(白色箭头)(C)。第二次入院第9天无对比的重复MRI大脑显示双侧大脑半球进行性T2和FLAIR改变，叠加新的急性梗死(D);E).第15天的重复脑MRI显示稳定的扩散限制和FLAIR信号改变。轻度点状微出血(F)伴枕部弥散受限。梯度回波序列与FLAIR变化区域呈回状增强(G)。

Section 3

RCVS被认为是有效的诊断，因为RCVS2评分为5分，临床怀疑程度高，脑脊液研究不显著，血管炎检查不显著。尽管MR血管壁成像显示血管壁增强，但最近的研究表明，高达50%的RCVS患者可以发现血管壁增强。4RCVS患者通常有正常的脑脊液检查，而PACNS患者的脑脊液检查显示超过90%的患者有炎症表现，如淋巴细胞增多症或蛋白升高。

病人开始服用维拉帕米。由于担心可能增加RCVS的风险，她停用了度洛西汀和丁螺环酮。低剂量双丙戊酸250 mg，每日2次，用于癫痫发作预防和情绪稳定。建议她戒大麻和戒烟。

出院后，她出现腹痛和便秘。患者因头痛和腹痛多次出现在急诊科，最终在出院后6天再次入院。血液检查显示脂肪酶和肝酶升高。她出现进行性全身和神经系统症状，包括全身性强直阵挛性发作、脑病、视力丧失、麻痹、发音困难、音感障碍、低钠血症、心动过速、高血压和呼吸窘迫，需要ICU护理。

脑部重复MRI显示双侧半球进行性T2和FLAIR改变，伴有叠加的扩散限制，反映血管源性水肿的进展和可能的后可逆脑病综合征(PRES)(图D-G)。CTA显示多灶性狭窄进展。经颅多普勒显示血管痉挛进展(表)。

尽管去除了RCVS的诱发因素，但由于临床放射学的改变，原发性中枢神经系统血管炎的诊断被重新考虑。开始5天脉冲剂量类固醇疗程。在开始使用类固醇之前进行了脑活检，后来血管炎的结果为阴性。RCVS的二次检查排除了药物、高钙血症、嗜铬细胞瘤或类癌肿瘤的原因(表)。尿液卟啉作为RCVS检查的一部分，特别是在不明原因的进行性神经内脏症状中，最终卟啉症呈阳性。急性肝性卟啉症开始11天的泛血素疗程。她的精神状态和视力迅速改善。她的麻痹随着时间的推移而改善，但仍有明显的神经性疼痛。肌电图显示急性至亚急性运动神经病变(表)。尿卟啉胆红素原(PBG)升高与正常尿氨基乙酰丙酸(ALA)。该诊断后来被基因检测证实为不定性卟啉病 ; 变异型。

回想起来，家属报告说，患者在头痛之前有几个月的深色尿液和长期的腹痛和光敏病史。由于皮肤起泡，她的光敏性足以避免阳光。

讨论

卟啉症是一组遗传性疾病，其特征是血红素生物合成酶缺乏，导致卟啉积聚，引起全身和神经系统症状。大多数卟卟症为常染色体显性，不完全外显，患病率约为每10万人0.5-10人急性间歇性卟啉症、遗传性同比例卟啉症和多样性卟啉症是引起神经系统疾病的主要亚型。某些药物，特别是具有P450代谢的药物，可通过刺激血红素的产生而引起卟啉症发作。在本病例中，抗癫痫药物丙戊酸可能加重了持续的卟啉症发作。

光敏、尿色变深、腹痛和转氨升高是卟啉症的典型表现。高血压和心动过速是常见的，因为交感神经系统的激活引起儿茶酚胺的释放典型的神经三联征包括以运动为主的周围神经病变、神经精神障碍和腹痛。典型的神经病变是急性或亚急性运动轴索神经病变，主要近端肌肉更严重，上肢受累多于下肢。自主神经功能障碍导致便秘和局部腹痛，癫痫发作可能继发于神经毒性或低钠血症。过量的PBG和ALA通过神经毒素机制诱导SIADH可能导致卟啉症发作。

PRES是迄今为止卟啉症最常见的MRI异常。文献报道的其他MRI表现包括脑桥中央髓鞘增生、脑回状增强和可逆性脑后部损害综合征。RCVS很少与卟啉症相关，特别是在没有典型的雷击性头痛的情况下，血管扩张剂一氧化氮的减少被认为会导致血管收缩。

诊断RCVS具有挑战性，因为RCVS和中枢神经系统血管炎通常具有重叠特征。雷击性头痛、血管收缩诱因、女性和凸出性蛛网膜下腔出血等特征是RCVS的预测因素，并纳入RCVS2评分。我们的病人的表现也与血管壁成像异常增强相混淆。一种罕见的RCVSPACNS重叠综合征被假设，因为强烈的，长时间的血管收缩可能引起炎症如前所述，MR血管壁成像方案的实用性仍然不明确。研究表明分水岭性梗死和血管源性水肿是RCVS的显著特征，而PACNS患者有更多弥漫性远端动脉累及，导致弥漫性小梗死和小血管白质改变。

先前的研究显示，RCVS和PRES合并症的发生率为15%-30%，这表明PRES和RCVS之间存在明显的重叠。在高达38%的RCVS患者中可以看到press样可逆性脑水肿。近一半的PRES患者可以在RCVS中常见的血管造影肠呈串状。

在RCVS中，去除蓄积的血管活性物质、控制血压、休息和经经验的钙通道阻滞剂(如尼莫地平和维拉帕米)治疗与良好的临床结果相关。药物如拟交感神经药物和血清素能药物可引起高血压和血管收缩恶化。

该病例显示了卟啉症的神经系统表现，如运动周围神经病、RCVS和癫痫发作。卟啉沉淀剂包括丙戊酸、苯妥英、巴比妥酸盐、卡马西平和托吡酯等应避免使用。相反，应该选择节省p450的asm。其他报道有致卟啉性的神经系统药物包括苯二氮卓类药物、雌激素、黄体酮、某些麻醉剂和神经肌肉阻滞剂。该病例报告也增加了世界范围内将卟啉症与RCVS联系起来的少数病例。