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1.日本神经肿瘤学会制定的中枢神经系统生殖细胞肿瘤诊疗指南The Japan Society for Neuro-Oncology guideline on the diagnosis and treatment of central nervous system germ cell tumorsHideo Nakamura, Hirokazu Takami, Takaaki Yanagisawa, Toshihiro Kumabe, Takamitsu Fujimaki ...Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 4, April 2022, Pages 503 515, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab242原发性中枢神经系统生殖细胞肿瘤(GCT)是一类罕见的肿瘤,主要影响儿童、青少年和青壮年人群。WHO根据病理组织学将其分为五类:生殖细胞瘤、畸胎瘤(成熟或未成熟)、卵黄囊瘤、绒毛膜癌和胚胎癌。当肿瘤涉及一种以上组织亚型,即为混合型GCTS。虽然近几十年来,通过调整照射范围和选择适当的化疗,已经对其实现了较好的管理,但是由于每个机构接诊的病例数量较少,治疗方案的标准化仍然具有一定意义。鉴于东亚地区(包括日本)的发病率较高,日本神经肿瘤学会成立了一个多学科协作组,为GCT制定了循证指南。
本指南为GCT多方位的临床管理提供了建议,尤其是包含血清标志物在内的诊断措施,也包括手术、放疗和化疗在内的治疗方案,以及目前研究尚不充分但却十分重要的领域,如复发病例的治疗、长期随访方案和长期后遗症。本指南旨在帮助医护人员在日常临床实践中掌握关于这种罕见疾病的最新知识和最新管理标准,并通过认识有关GCT诊疗需求的不足来推动其未来的转化和临床研究。
研究人员浏览了截至2018年12月31日可用的英语/日语文献(主要摘自MEDLINE数据库),选择了6个主题和10个临床问题(CQS),如表1所示,创建了一个诊疗流程图(图1)。证据强度(A-D级),建议级别(1:强;2:弱[建议])。
表1. 中枢神经系统GCT诊疗主题、常见问题、诊疗建议和推荐级别
【王文洁,杨建凯】
2.EANO、SNO和欧洲共识对青少年颅内生殖细胞肿瘤的当前治疗和未来发展的共识综述
EANO, SNO and Euracan consensus review on the current management and future development of intracranial germ cell tumors in adolescents and young adultsDidier Frappaz, Girish Dhall, Matthew J Murray, Stuart Goldman, Cecile Faure Conter ...Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 4, April 2022, Pages 516–527, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab252与亚洲人群相比,欧洲和北美(E&NA)人群颅内生殖细胞瘤(iGCT)的发病率要低得多。E&NA合作小组同时制定了成功的治疗策略,特别关注长期的神经后遗症。通过内镜活检/脑脊液(CSF)/血清分析明确诊断,推迟进行根治性手术,可以减少神经后遗症。根据标记物/组织学特征,患者可分为生殖细胞瘤或非生殖细胞瘤性生殖细胞瘤(NGGCT)。转移性疾病的定义是脑脊液细胞学阳性或颅脊髓MRI中的播散。化疗联合局部调强放疗可使未转移的生殖细胞瘤的5年无事件生存率(EFS)超过90%,无需积极手术即可治愈。双灶性生殖细胞瘤被视为非转移性肿瘤。转移性生殖细胞瘤可通过全颅全脊髓放疗治愈。NGGCT可受益于化疗,然后在残留疾病的情况下行延迟手术联合放疗,5年EFS超过70%。未来的策略将旨在减少长期副作用的同时保持较高的治愈率。
1.BRAFV600在胶质瘤中的突变率以及BRAFV600突变阳性胶质瘤患者中BRAF抑制剂的使用:系统评价Prevalence of BRAFV600 in glioma and use of BRAF Inhibitors in patients with BRAFV600 mutation-positive glioma: systematic reviewLily J Andrews, Zak A Thornton, Saanwalshah S Saincher, Ian Y Yao, Sarah Dawson ...Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 4, April 2022, Pages 528–540, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab247
本研究旨在确定BRAFV600在WHO不同类别胶质瘤中的突变率及探讨BRAF抑制剂(BRAFi)的应用及治疗反应。
该分析主要采用MEDLINE、Embase及Cochrane数据库的研究数据,经过去重、标题摘要筛选、数据提取等筛选标准进行BRAFV600突变率研究;对样本量、检测方法、机构/医院筛选等条件进行评估。同时,对BRAFi临床研究数据,包括年龄、治疗持续时间、OS和PFS、肿瘤分级/类型等进行评估。将数据通过R中的“Metaprop”程序,使用Freeman-Tukey双反正弦变换和随机效应模型,对突变率进行meta分析。对于BRAFi治疗采用生存分析方法,着重于PFS和OS。
结果:数据库中BRAFV600突变研究纳入182篇研究,共13682名患者,平均突变率为7%(95% CI:5%-8%,I²=83%),儿童组突变的发生率(7%,95% CI:4-10%)高于成人患者(4%,95% CI:1-8%)并且在上皮样胶质母细胞瘤(eGBM)中最常见(69%),其次多形性黄色星形细胞瘤(PXA)(56%),间变性多形性黄色星形细胞瘤(aPXA)(38%),神经节胶质瘤(GG)(40%),间变性神经节胶质瘤(AGG)(46%)。BRAFi研究纳入93篇研究,共394名患者,儿童组(241名)与成人组(144)相比:中位PFS(9月 IQR;10.7月,0.5-38月 vs 3.8月,IQR;7.2月,0.1-40月)、中位OS 4.5月,IQR;8.2,0.5-22月vs 8.2月IQR;7.5,0.1-40月)。
总之,BRAFV600的靶向检测适用于eGBM、PXA、aPXA、GG和AG,也可考虑用于其他类型肿瘤;BRAFi单独或与其他药物(Mek抑制剂等)联用效果仍需进一步研究。BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS
1.TGF-β通过TSP1促进胶质母细胞瘤微管形成TGF-β promotes microtube formation in glioblastoma through thrombospondin 1
Justin V Joseph, Capucine R Magaut, Simon Storevik, Luiz H Geraldo, Thomas Mathivet ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 4, April 2022, Pages 541–553, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab212
微管(Microtube,MT)是胶质瘤细胞的胞质延伸,是通过网络形成促进肿瘤侵袭和治疗耐药的重要细胞通讯结构,确定驱动MT形成的分子途径对于开发新的靶向治疗至关重要。MT在化疗耐药的胶质瘤细胞中大量存在,尤其是胶质母细胞瘤,而在化疗敏感的IDH突变和1p/19q共同缺失的少突胶质细胞瘤中很少见。为了明确参与MT形成的潜在信号通路,挪威卑尔根大学生物医学系Hrvoje Miletic教授课题组采用生物信息学方法对星形胶质瘤和少突胶质细胞瘤进行生物信息学分析。TCGA分析结果显示,与少突胶质细胞瘤相比,TGF-β通路在星形胶质细胞瘤中被高度激活。在原位异种移植模型中,患者来源的GBM干细胞系被用来研究TGF-β刺激和抑制下的MT形成,发现TGF-β1刺激GBM细胞系后促进MT的形成和钙离子信号通讯;抑制TGF-β通路显著减少MT的形成及其在体外和体内的侵袭。研究人员发现,在TGF-β下游血栓反应蛋白1(thrombospondin 1,TSP1)是一种潜在的调节GBM细胞MT形成的介质。在体内外,敲低TSP1表达,MT的形成减少。
总之,与化疗敏感的少突胶质细胞瘤相比,TGF-β信号在GBM中表达上调,TGF-β促进GBM细胞MT的形成并增提高侵袭能力,同时明确Smad1和TSP1是TGF-β诱导MT形成的下游介质。2.GBM微管多构体的新靶点:TGF-β/TSP1信号轴的新作用
New targets in the glioblastoma tumor microtube multiverse: Emerging roles for the TGF-β/TSP1 signaling axis
Kathryn N Becker, Kathryn M Eisenmann
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 4, April 2022, Pages 554–555, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac006
肿瘤微管在促进多形性胶质母细胞瘤(GBM)的弥漫性侵袭和治疗耐药方面发挥着至关重要的作用,并得到越来越多的认可。现有证据表明肿瘤微管依赖于神经发育和细胞骨架通路,但除了选择信号网络外,对机制方面的了解有限。
在《Neuro-Oncology》杂志最近的文章“TGF-β/TSP1促进胶质母细胞瘤中微管的形成”中,Joseph等人证实TGF-β信号促进并增强了IDH野生型GBM中肿瘤微管的形成。这项研究建立在前期工作基础之上,前期研究已经证明星形胶质瘤(IDH野生型和IDH突变)含有丰富的肿瘤微管,而在侵袭性较弱的少突胶质细胞瘤(IDH突变和1p/19q共同缺失)是罕见的。Joseph等人通过分析TCGA数据,发现与IDH突变和1p/19q共同缺失的少突胶质细胞瘤相比,IDH野生型胶质瘤中TGF-β的表达上调。这一发现与前期研究结果一致,表明TGF-β是GBM肿瘤前端侵袭的驱动力,TGFB1在人类染色体19q上的基因组位置进一步支持TGF-β是一个潜在的肿瘤微管靶点。
Joseph等人进一步采用药理学和遗传学方法,在3种IDH野生型GBM患者来源的体外、离体和活体原位异种移植瘤小鼠模型中研究了TGF-β信号通路。研究者发现,在其中的两个模型中TGF-β刺激促进了超于正常的肿瘤微管的形成,而TGF-β抑制阻止了依赖于TGF-β的肿瘤微管增强。而且证明,在这两个模型中,肿瘤微管形成增加是通过Smad2/3介导的血栓反应蛋白1(TSP1)的激活实现的。鉴于目前对肿瘤微管病理生理的了解非常有限,这些发现是非常有意义的。
总而言之,这项研究表明在侵袭性胶质瘤中TGF-β/SMAD/TSP1信号轴是调控肿瘤微管网络的潜在靶点。未来的研究应拓展探索这一信号网络的作用,有针对性地开发抗肿瘤微管疗法,因其作用可能超越肿瘤微管增加亚型,这项研究将是非常有趣的,也需要建立富有成效的临床研究和利用好胶质瘤活细胞生物标本库,以确定将受益于此类治疗的临床病例亚型。Glutamine anaplerosis is required for amino acid biosynthesis in human meningiomas
Omkar B Ijare, Shashank Hambarde, Fabio Henrique Brasil da Costa, Sophie Lopez, Martyn A Sharpe ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 4, April 2022, Pages 556–568, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab219
作者发现脑膜瘤在肿瘤发生过程中会经历不同的代谢重编程,并揭示其代谢表型提供了新的治疗见解。在本文中研究了新切除脑膜瘤的代谢组学和患者来源脑膜瘤细胞中的谷氨酰胺代谢。通过33例脑膜瘤患者肿瘤组织的1H NMR波谱来区分I级和II级脑膜瘤的代谢产物谱。用13C/15N谷氨酰胺示踪剂检测5个患者来源脑膜瘤细胞的谷氨酰胺代谢。丙氨酸、乳酸、谷氨酸、谷氨酰胺和甘氨酸在II级脑膜瘤中分别升高74%、76%、35%、75%和33%,仅丙氨酸和谷氨酰胺具有统计学意义。13C/15N谷氨酰胺示踪剂实验表明,I级和II级脑膜瘤都积极代谢谷氨酰胺,生成各种关键的碳中间体,包括肿瘤生长所必需的丙氨酸和脯氨酸。此外,还表明谷氨酰胺酶(GLS1)抑制剂CB-839在下调谷氨酰胺代谢和减少脑膜瘤细胞增殖方面非常有效。
丙氨酸和谷氨酰胺/谷氨酸主要在II级脑膜瘤中升高。I级脑膜瘤具有相对较高的谷氨酰胺代谢,为关键非必需氨基酸的生物合成提供碳/氮。GLS1抑制剂(CB-839)可以非常有效地下调I级脑膜瘤中的谷氨酰胺代谢途径,从而降低细胞增殖。Targeting glutamine addiction in meningioma
Anh Nhat Tran
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 4, April 2022, Pages 569–570, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac007
脑膜瘤起源于脑膜的蛛网膜层,是最常见的原发性颅内肿瘤。脑膜瘤根据WHO组织学分级可分为:1级肿瘤(约占总肿瘤的80%)被认为是缓慢生长的良性肿瘤,2级肿瘤为非典型肿瘤(约18%),其余病例为间变性肿瘤(3级)。脑膜瘤的标准治疗是最大限度地安全切除,然后对非典型和间变性病变进行放射治疗。脑膜瘤尚无有效的化疗方案,许多化疗药物的临床试验结果不一致且令人失望,这对患者的治疗提出了重大挑战。
在本期《神经肿瘤学》中,Ijare等人展示了谷氨酰胺酶(GLS)抑制剂作为脑膜瘤治疗候选药物的潜力。通过对手术切除的肿瘤进行核磁共振氢谱分析,他们发现II级脑膜瘤中几种非必需氨基酸的水平升高,包括丙氨酸、乳酸、谷氨酸、谷氨酰胺和甘氨酸。在I级和II级脑膜瘤中,13C/15N示踪显示谷氨酰胺被积极用作碳/氮源,用于生物合成对肿瘤细胞增殖至关重要的中间产物,如丙氨酸和脯氨酸。因此,谷氨酰胺代谢可能在缺氧条件下的肿瘤生长中起关键作用。如本研究所述,通过使用GLS1抑制剂CB-839靶向谷氨酰胺代谢途径,可减少脑膜瘤细胞增殖。需要进一步的临床前和临床研究,以证明GLS抑制剂是脑膜瘤靶向治疗的合理选择。此外,代谢的复杂性、可塑性和冗余性意味着肿瘤可能会适应和逃避治疗。谷氨酰胺的回补作用可由其他途径替代,而GLS抑制可通过外源代谢物、TCA循环替代供应途径的上调或肝型GLS表达的增加来挽救。药物组合策略可能是必要的,以最大限度地提高GLS抑制剂在脑膜瘤中的疗效。
总之,谷氨酰胺代谢是脑膜瘤治疗的新靶点。使用GLS抑制剂的有效治疗策略可能有助于提高脑膜瘤患者的生存率和生活质量。5.CNS肿瘤的精准诊断——甲基化分类器和其它辅助方法的作用Impact of the methylation classifier and ancillary methods on CNS tumor diagnostics
Zhichao Wu, Zied Abdullaev, Drew Pratt, Hye-Jung Chung, Shannon Skarshaug ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 4, April 2022, Pages 571–581, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab227
CNS肿瘤患者的个体化治疗方案取决于准确的诊断,传统的病理诊断方法并不解决所有复杂病例。既往研究明确以DNA甲基化为基础的DKFZ/Heidelberg分类器有助于明确复杂病理标本的诊断,但在实践中存在些许问题。
作者通过无监督分析1258例病理标本DNA甲基化数据,验证DKFZ/Heidelberg CNS肿瘤分类器的可靠性。发现在其中66.4%高置信度评分(>0.84)的病例中,分类器能影响其中46.7%的最后诊断(包括细化亚型),其中26.9%为重新诊断。其余低置信度评分(<0.84)的病例,分类器结合降维、近邻分析、CNV分析和突变分析等辅助手段,可解决其中41.6%病例的诊断问题;在289例最初仅为描述性诊断的病例中,甲基化高置信度评分可解决其中144例(49.8%)的诊断问题。同时发现甲基化置信评分低与肿瘤纯度低、DNA含量不足以及分类器中没有相应的肿瘤类型相关。去卷积算法可以帮助减少GBM标本中肿瘤细胞含量低,脑组织细胞与炎性细胞影响甲基化置信度的问题,可能是一种提高置信分数的可行方法,需要进一步概念性验证。
作者最终认为甲基化分类器与其它分析路径结合可帮助解决难于诊断、需要细化亚型的CNS肿瘤诊断难题。同时对于低置信度评分与低肿瘤细胞含量的标本诊断,提出可行性解决思路。Molecular neuropathology: The times they are a-changin’
Matija Snuderl
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 4, April 2022, Pages 582–583, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac005
十多年前,脑肿瘤诊断仅凭HE染色的病理切片,有时补充些免疫组织化学(如INI-1)染色,但均是基于形态学特征,存在很大的主观性。
胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤分子亚型分类公布,分子亚型更多被认为是提示预后而非益于诊断。在使用全基因组450k DNA甲基化分析、EPIC阵列、机器学习之后,不仅显示脑肿瘤的巨大异质性,也弥补了形态学诊断的局限性,还发现了许多新的脑肿瘤分子亚型。2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类也承认甲基化分析在诊断许多WHO脑肿瘤亚型中的独特作用。
DNA甲基化分析不仅发现新肿瘤或预测预后,还能量化误诊率,并为诊断和临床试验纳入标准提供了分子基准。Capper等人的研究表明,12%-14%的病例受益于DNA甲基化分类。Hwang等人对儿童肿瘤组ACNS0332 CNS-PNET试验进行DNA甲基化的再分析表明,71%组织学证实的PNET实际上应从试验中排除,因此得出试验失败的结论。
Wu等人的研究表明,通过DNA甲基化分析1.提高46%病例的诊断准确性,超过25%病例得到了新的诊断;2.正确诊断出约50%的描述性诊断病例;3.可以作为未来临床试验初始的分子筛选方法。
DNA甲基化分析的局限性。1.需要较高的肿瘤细胞含量,最好超过70%,虽然通过去卷积策略可能改善肿瘤细胞纯度不足的问题;2.分析结果需要与形态学评估和其他辅助研究结合;3.发现新的分子亚型,但甲基化亚型需要结合其他技术综合分析,以识别相关的分子驱动因素,从而确定每个独特甲基化特征的潜在机制。
DNA甲基化分析工作依赖于数据共享和开源理念。Wu等人以多家医院协作的方法来分析和发现新的脑肿瘤亚型。对于神经病理学界改进诊断和推动治疗更新,共享数据是至关重要的。一旦数据共享、机构间验证和对诊断分类器的开放访问被完全接受,那么崭新的病理诊断时代才真正到来。7.胶质瘤驱动基因揭示肿瘤相关巨噬细胞/小胶质细胞的功能以及其对CSF1R抑制剂的治疗反应Glioblastoma genetic drivers dictate the function of tumor-associated macrophages/microglia and responses to CSF1R inhibition
Rohit Rao, Rong Han, Sean Ogurek, Chengbin Xue, Lai Man Wu ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 4, April 2022, Pages 584–597, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab228
随着单细胞测序等技术的应用,目前胶质瘤的治疗不仅仅局限于肿瘤细胞本身,针对肿瘤微环境(TME)的靶向治疗逐渐进入研究者们的视野。在肿瘤微环境中,肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是TME的重要组成部分,CSF1R抑制剂(PLX3397)可以通过靶向TAMs,抑制恶性肿瘤进展,其目前研究已经进入临床试验阶段,但是并未达到理想的治疗效果。
本文作者在传统GBM四分型基础上,进一步通过构建PDGFB和RAS诱导的GBM模型,在体验证PLX3397对GBM的抑制效果。发现PLX3397对PDGFB诱导的GBM模型有生长抑制作用,但是对RAS诱导的模型并无治疗效果;为了进一步明确发生以上现象的原因,作者对两种模型的肿瘤组织进行单细胞测序,发现PDGFB诱导的胶质瘤组织中,主要是促进肿瘤生长的小胶质细胞,而RAS诱导的肿瘤组织主要富集的是促炎和血管生成的信号通路,在RAS诱导的肿瘤发生中,同时予以PLX3397和抗血管治疗可以显著抑制肿瘤生长。
本研究揭示了PLX3397在GBM中的治疗差异不仅与GBM分型相关,也与主要的基因改变密切相关,明确了以后的GBM治疗应更倾向于个体化、精准化的治疗。8.通过分析GBM亚型中巨噬细胞和小胶质细胞的多样性揭示其对CSF1R抑制剂的治疗反应差异Untangling macrophage/microglia complexity in glioblastoma subtypes to elucidate the impact of CSF1R inhibition
Felipe I Espinoza, Paul R Walker
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 4, April 2022, Pages 598–600, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac010
2021版中枢神经系统肿瘤分类中,提出了分子胶母的概念,即在组织病理的基础上,用过检测目前已经经过证实的部分胶质瘤驱动基因的表达,对胶质瘤进行更为精确的分类,这种分类将肿瘤微环境(TME)和免疫细胞浸润对胶质瘤的影响也纳入考虑因素内。
在TME中,肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是重要的组成部分,并且可以促进胶质瘤的发生发展,目前研究比较成熟、可以有效抑制TAMs的药物是CSF1R的抑制剂PLX3397(图1A),其在动物模型上得到了显著的治疗效果,已经进入临床试验阶段,但是疗效并不理想。
本期Neuro-Oncology中,Rao等针对上述问题,进行了研究探索,构建PDGFE和RAS诱导的异体模型和PDX模型,结合单细胞测序的技术手段,对不同驱动基因导致的胶质瘤组织的TME进行分析,发现不同驱动基因,其TAMs的主要亚群功能以及富集通路不一样,导致了PLX3397的治疗效果差异(图1B)。本研究通过严密的设计,验证了不同驱动基因导致的GBM中TAMs的异质性以及其对PLX3397治疗的差异性,证实了分子胶母分型的必要性,以及未来胶质瘤的治疗应该针对个体差异进行精准化治疗。
9.采用机器学习的方法辨别周围神经鞘瘤和神经纤维瘤:一项多中心研究Machine learning approach to differentiation of peripheral schwannomas and neurofibromas: A multi-center study
Michael Zhang, Elizabeth Tong, Sam Wong, Forrest Hamrick, Maryam Mohammadzadeh ...Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 4, April 2022, Pages 601–609, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab211
周围神经最常见的良性肿瘤是神经鞘瘤和神经纤维瘤,二者在生长特征和对神经束的侵袭上不同,手术切除的风险和全切率也不同。临床上在治疗选择和手术计划时对二者的无创鉴别很重要,但用传统影像学鉴别很困难。
我们从3个医院收集了神经鞘瘤和神经纤维瘤的高分辨增强T1加权MRI影像数据。同时采集了年龄、性别、神经系统症状、自发性疼痛和运动障碍的临床数据。采用Quantitative Imaging Feature Pipeline(QIFP)的PyRadiomics数据包分析影像的特征。训练集和测试集从数据库中随机以75:25的比例分配。我们采用6种影像加或不加临床因素的分类模型,并将其分辨效果与人肉眼分辨比较。
我们一共收集了107例神经鞘瘤和59例神经纤维瘤。主模型囊括了临床和影像数据。人肉眼评估的正确率为0.765,未显著超越无信息率;而支持向量机器(0.929),逻辑回归(0.929),随机森林(0.905)分类超越了无信息率。在Delong测试中,逻辑回归的AUC(0.923)和k最近邻法的AUC(0.923)均显著高于人肉眼判别的AUC(0.766;p=0.041)。
这里我们基于影像组学的分类比人类专家评估的更准确,采用常规MRI序列的影像组学和临床信息能用于区分周围神经鞘瘤和神经纤维瘤。10.良性外周神经肿瘤(BPNSTs):在观察者眼中
BPNSTs: In the eye of the beholder
Timothy J Kaufmann, Bradley J Erickson
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 4, April 2022, Pages 610–611, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab296
神经鞘瘤和神经纤维瘤在影像上很难区别,这很重要因为这两种肿瘤的生长方式不同因此手术风险不同。神经鞘瘤一般有包膜,仅累及一根神经纤维束,易于切除,而切除神经纤维瘤带来永久神经功能缺失的风险较高。对于有神经纤维瘤病的患者,NF-1提示神经纤维瘤,NF-2提示神经鞘瘤,但对散发的单发BPNST,在术前鉴别一般是不可能的。
张等采用机器学习训练和验证了基于影像组学的分类模型。在此研究中,神经放射学医生在T1增强影像上勾划出肿瘤,然后采用常见的PyRadiomics库提取了900个数字化的影像特征(如形状、纹理等参数)。一些临床数据如斑痣性错构瘤病和年龄对预测肿瘤性质很有用,影像数据确实进一步增加了模型的强度。作者的一些结果反映了他们患者特征,例如,NF-1是最强的预测因素,可能与他们数据库中NF-2的患者少有关。散发BPNST的患者数量不足以进一步亚组分析比较有症状和无症状的肿瘤。
张等的研究显示机器能观察到人眼辨别不出的有用的影像信息。将AI工具整合到临床工作中的时间表尚未知,但目前看来这一趋势不可避免。Establishment of patient-derived organoid models of lower-grade glioma
Kalil G Abdullah, Cylaina E Bird, Joseph D Buehler, Lauren C Gattie, Milan R Savani ...Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 4, April 2022, Pages 612–623, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab273目前针对高级别胶质瘤(HGG)的研究已经比较成熟,所谓“工欲善其事必先利其器”,为了更好的研究HGG,首先得有贴近在体肿瘤生长的离体模型,类器官技术的出现使得HGG的研究上了让一个台阶,但是,目前针对低级别胶质瘤(LGG)的类器官研究模型还未见报道。
为了解决上述问题,本文作者收集了22例原发低级别胶质瘤(LGG)患者的肿瘤组织,其中有22例成功建立了类器官模型,LGG类器官模型保留了干性、恶性增殖和血管形成能力,并且经过Sox2、Ki67和CD31的免疫组化染色验证。在培养过程中,作者发现低氧有利于LGG类器官的培养,并且在IDH突变的LGG类器官中会发生2-羟基戊二酸的积累,为了进一步验证LGG类器官模型的可信度,对LGG类器官进行了长期培养,发现其基因表征并未随着离体培养时间的延长而改变,并且其与亲本肿瘤组织的基因表达高度保守,进一步证实了本研究建立的LGG类器官模型的可信度以及适用性。
本研究的模型有利于进一步研究LGG的新型靶向药物筛选、肿瘤微环境呀牛以及个体化的治疗评估和治疗方案选择。【钞敏】
CLINICAL INVESTIGATIONS
1.早期手术对低级别胶质瘤患者总生存期的益处:一项多中心研究
The benefit of early surgery on overall survival in incidental low-grade glioma patients: A multicenter study
Tamara Ius, Sam Ng, Jacob S Young, Barbara Tomasino, Maurizio Polano ...Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 4, April 2022, Pages 624–638, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab210对于偶然发现的弥漫性低级别胶质瘤(iLGG)手术的作用仍有争议,在文献中也鲜有报道。我们进行了一项大规模多中心研究以识别影响患者生存的因素。我们回顾性的收集并分析了在4个神经外科中心接受手术的267名iLGG患者的临床、影像学和手术资料。采用单因素和多因素分析识别能预测总生存期和肿瘤复发的因素。
我们发现在这些患者中,总生存率为92.41%,5年和10年生存率分别为98.9%和93.2%。术前肿瘤体积较小(P=0.001)和手术切除程度高(P=0.037)者生存期长,而WHO分子病理类型(P=0.2)与生存期无关。在最终的多因素分析中,总生存期仅与术前肿瘤体积相关(P=0.006),而肿瘤复发率低与早期手术(发现肿瘤6个月内手术)相关(P=0.028)。术前肿瘤体积大小和手术切除程度呈负相关(rs=−0.44,P<0.001)。术前肿瘤体积中位数为15cm³。中位手术切除程度为95%。全切除或超全切除(T2-FLAIR异常信号切除)率为61.62%。26.22%的患者接受了二次手术,两次手术间隔时间中位为5.5年。组织病理学演进为高级别胶质瘤者有22.85%(16/70)。3.08%的患者存在永久的轻微神经功能缺失。
本研究证实了之前关于iLGG手术治疗的研究,加强了对这类病例应早期手术治疗的证据。
【林毅】
NEUROIMAGING
1.利用深度学习和扩散加权成像改进胶质瘤遗传亚型的无创分类
Improving the noninvasive classification of glioma genetic subtype with deep learning and diffusion-weighted imaging
Julia Cluceru, Yannet Interian, Joanna J Phillips, Annette M Molinaro, Tracy L Luks ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 4, April 2022, Pages 639–652, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab238弥漫性胶质瘤的诊断分类目前需要评估其分子特征,包括IDH突变和 1p19q共缺失状态等。由于基因检测需要有创手术的过程,因此,不经过切除的非侵入性方法很有吸引力。
数据集包括384名新诊断的胶质瘤患者,他们接受了术前MRI/DWI成像,以及147名来自外部队列的解剖成像患者。利用在手术过程中获得的组织样本,每个神经胶质瘤被分为IDH-wildtype(IDHwt)、IDH-mutant/1p19q-noncodeleted(IDHmut-intact)和IDH-mutant/1p19q-codeleted(IDHmut-codel)亚组。在优化相关参数后,使用具有3类或分层结构的解剖学和扩散MRI组合对性能最佳的卷积神经网络(CNN)分类器进行训练、验证和测试。最佳模型使用包含扩散加权成像的3类CNN作为输入,实现了85.7%(95% CI:[77.1, 100])的整体测试准确率。该方法正确分类了95.2%、88.9%以及60.0%的IDHwt、IDHmut-intact和IDHmut-codel肿瘤。一般来说,3类模型的性能优于分层方法13.5%-17.5%,而包含扩散加权成像的模型比仅使用解剖成像的模型准确度高5%-8.8%。
2019-2020年,世卫组织更加重视以IDH突变和1p19q染色体臂的共缺失来划分胶质瘤类别,优先考虑分子分型而非级别。虽然放射组学和深度学习已经成功地从解剖图像预测IDH的突变状态,但很少有人重视预测1p19q共缺失。
1.使用深度学习和迁移学习;2.利用一个3类模型,通过两层的方法,首先预测IDH突变,然后预测1p19q共缺失;3.包括来自扩散加权成像的ADC图,以预测胶质瘤的新基因亚型,并评估我们的解剖成像模型在外部多位点队列中的适用性。Deep learning approaches to non-invasively assess molecular features of gliomas
Rifaquat Rahman, Raymond Y Huang
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 4, April 2022, Pages 653–654, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab304
2021年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类强调分子分型在中枢神经系统肿瘤分类中的作用。2016年少突胶质细胞瘤被定义为IDH突变和1p/19q共缺失,因此,准确分子分型,特别是IDH突变状态和1p/19q共缺失状态,对中枢神经系统肿瘤的分类以及患者预后和治疗至关重要。
先前的图像分析方法表明,MRI特征可以预测IDH突变和1p/19q共缺失状态。在这一工作基础上,Clucero等人进行研究训练了7个卷积神经网络(CNN)分类器,验证并以3类或分层结构进行测试,根据胶质瘤患者的术前成像识别IDH突变和1p/19q共缺失状态。
该研究使用了384名具有扩散加权成像(DWI)的新诊断胶质瘤患者,来自癌症基因组图谱(TCGA)数据集的147例解剖成像患者的外部队列被用来评估研究结果的普遍性。在生成的模型中,3级模型的表现优于分层模型,特别是总体准确性(82% vs 69%)。而同时对IDH和1p/19q共缺失突变状态进行分类,优于先IDH突变后1p/19q共缺失的逐步分类方法。DWI和表观扩散系数(ADC)图像的添加可以提供细胞密度的度量,提高了模型的性能,最佳模型使用3类CNN和ADC图像,总体准确率为85.7%(95% CI 0.771-1.0)。
1.每个分子亚群的样本量较小,需要在外部数据集中进一步验证。2.虽然作者的研究设计纳入了外部数据集(TCGA),能够验证DWI的价值,但无法获得ADC图像,因此无法在该外部数据集中验证。3.机器学习方法通常可以对重要的特征进行排序,但此文深度学习方法并没有明显的方法来做到这一点。
1.鉴于IDH突变和1p/19q共缺失患者具有独特的生物学和治疗敏感性,将这些肿瘤与IDH突变的非共缺失肿瘤和IDH野生型肿瘤区分具有临床意义。2.少突胶质细胞瘤经常含有钙化,未来的研究应考虑在DWI外,使用CT成像和MRI敏感性加权可能带来的好处,以更好地预测1p/19q共缺失。3.本研究中,预测IDH突变、1p/19q共缺失患者的准确性并不理想,但Clucero等人的工作迈出了开发非侵入性识别胶质瘤临床相关分子亚群方法的重要一步。【程传东,陈一楠】
PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY
1.伏立诺他联合放疗以及伏立诺他维持治疗在弥漫性脑桥脑胶质瘤儿童中的 I/II期试验:儿童肿瘤学组报告
Phase I/II trial of vorinostat and radiation and maintenance vorinostat in children with diffuse intrinsic pontine glioma: A Children’s Oncology Group report
Jack M Su, Lindsay B Kilburn, David B Mansur, Mark Krailo, Allen Buxton ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 4, April 2022, Pages 655–664, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab188伏立诺他(辛二酰苯胺异羟肟酸,一种口服组蛋白去乙酰化酶抑制剂)在新诊断为弥漫性脑桥脑胶质瘤(DIPG)的儿童中治疗作用的I/II期临床试验在儿童肿瘤学组(COG)中进行。
本研究着重于明确:1.确定放射治疗同时给予伏立诺他的推荐剂量(RP2D);2.记录放疗后继续使用伏立诺他作为维持治疗的毒性;3.通过将进展或死亡风险与过去COG试验的历史模型进行比较来确定该方案的有效性。
在放射治疗期间,每周一至周五每天给予伏立诺他一次(54Gy,30次),然后以每天230mg/m²的剂量持续给药,最多12个28天周期。12名患者参加了I期研究;与放疗同时给予伏立诺他的RP2D为230mg/m²/天,每周一至周五。参加RP2D的6名患者和参加II期研究的另外64名患者对疗效评估做出了贡献。尽管伏立诺他耐受性良好,不会因毒性作用而中断放射治疗,并且仅8.6%的患者因毒性而永久停药,但与历史COG数据得出的目标风险相比,EFS事件的风险并未显着降低(P=0.32)。1年EFS为5.85%(95% CI 1.89-13.1%),1年OS为39.2%(27.8-50.5%)。尽管伏立诺他联合放疗或伏立诺他单药治疗在新诊断为DIPG的儿童中耐受性良好,但未能改善预后。
本研究表明对于新近诊断为弥漫性内源性脑桥胶质瘤的儿童,伏立诺他联合放疗,以及维持性伏立诺他治疗都是可以良好耐受的。同时伏立诺他联合放疗,随后采用维持性伏立诺他治疗并不能改善新诊断的固有脑桥胶质瘤患儿的预后。
尽管这种新组合具有良好的耐受性,但与历史数据相比,该方案并没有提高患者的生存期。我们的结果表明,使用HDAC抑制剂伏立诺他单药治疗弥漫性固有脑桥胶质瘤的儿童临床价值有限,因此未来类似药物的试验应重点探索联合治疗。