2024年10月29日发布 | 655阅读
脑肿瘤-胶质瘤
小儿-儿童肿瘤

【浙二神外周刊】第479期:儿童间变型多形性黄色星形细胞瘤一例(小儿神经外科系列十三)

徐晓晓

浙江大学附属第二医院

冯建华

浙江大学医学院附属第二医院

程海英

浙江大学附属第二医院

蒋飚

浙江大学医学院附属第二医院

许晶虹

浙江大学医学院附属第二医院

张婷

浙江大学医学院附属第二医院

徐锦芳

浙江大学医学院附属第二医院

张建民

浙江大学医学院附属第二医院

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提示

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前言


小儿神经外科泛指18岁以下需外科治疗的神经系统疾病的亚专科。主要疾病范围包括:儿童脑肿瘤(颅咽管瘤、生殖细胞瘤、胶质瘤等)、儿童脑血管病(脑动静脉畸形、烟雾病、海绵状血管瘤等)、发育畸形(脊髓拴系综合征、狭颅症、Chiari畸形、蛛网膜囊肿等)、颅脑外伤、脑瘫运动障碍、脑积水、难治性癫痫等。浙大二院小儿神经外科由徐锦芳主任负责,每年手术患者约500例。浙大二院有完善的儿科、儿童麻醉、儿童护理等团队,有神经外科各个亚专科做支撑,多学科协作治疗从婴幼儿到各个年龄段的小儿神经外科疾病,很多是鞍区、松果体区、脑干等复杂疑难脑肿瘤,以及复杂脊髓疾病、烟雾病、难治性癫痫等。从466期开始系列报道该专业组的相关病例,与同道共享,并希望同行们提出宝贵意见和建议,加强合作与交流,推动小儿神经外科诊治水平的共同提高。


病史简介


患者,女,12岁,因“反复头痛4月,视物畸形2天”于2024年9月2日入院。


患儿4月前无明显诱因下出现头痛,左枕部为著,阵发性隐痛,1~2秒后可自行缓解,伴呕吐1次,具体不详,无视物重影,无黑朦,无恶心,无口角抽搐等不适,当地医院就诊未予特殊诊治。1月前患儿出现呕吐,非喷射性,每日1~2次,持续1周,伴枕部隐痛。2天前患儿出现视物畸形,看直线歪曲,无视物模糊,无视力下降,至当地医院就诊,查头颅CT提示左顶叶占位,为进一步诊治,拟“颅内占位性病变”收治入院。


查体:神清,精神可,对答切题、流利,记忆力可,双侧瞳孔等大等圆,直径3mm,双眼对光反应灵敏,双眼闭合有力,看直线歪曲,左眼为著,双眼外侧视野异常,眼球运动正常,无复视,颈软,无抵抗,额纹对称,鼻唇沟对称,伸舌居中,双肺呼吸音清,未闻及啰音,心脏听诊无殊,腹平软,无压痛及反跳痛,四肢肌力肌张力正常,膝腱反射可引出,双侧巴氏征阴性,指鼻试验阴性,一字步阴性,闭目难立征阴性。


诊治经过

入院后进一步完善相关检查检验。2024年8月31日头颅磁共振增强:左侧顶叶内后侧可见一团块状不规则肿块,约4.45cm×3.71cm×3.64cm大小,于T1WI上为不均匀低信号,T2WI上为混杂稍高信号,病灶前部及中心小斑片状短T1长、短T2信号,DWI可见不均匀弥散受限,肿块大部明显不均匀强化,中心部分不强化,肿块前下方强化子灶,病灶后部邻近脑表,冠状位后外上呈尖角状凸起沿脑沟分布,病变周围顶枕叶可见指样长T1长T2信号水肿带;左侧脑室受压,胼胝体压部推移,中线结构未见明显移位。(图1)。视力视野检查显示:双眼视野不完全同侧偏盲(图2)。


图1. 术前头颅磁共振增强:左侧顶叶肿瘤性占位病变,考虑恶性肿瘤,胶质瘤可能性大。

图2. 术前视力视野检查显示:双眼视野不完全同侧偏盲。

完善各项术前准备,排除手术禁忌后于2024年9月4日导航引导下左顶枕叶肿瘤切除术,术中见脑肿瘤织呈灰褐色,血供丰富,质地软,深部局部肿瘤质地韧,与脑组织无明显边界,沿肿瘤假性边界全切肿瘤。术后一般情况良好,无新发神经功能障碍。


病理报告


(左顶枕)整合诊断:多形性黄色星形细胞瘤。
组织病理学类型:间变型多形性黄色星形细胞瘤。
CNS WHO级别:3级


分子检测结果:
IDH1外显子4 野生型(SANGER测序法),
IDH2外显子4 野生型(SANGER测序法),
TERT启动子C228T突变型(SANGER测序法),
MGMT启动子非甲基化(MSP-荧光探针法),
CDKN2A基因 纯合性缺失(FISH法)


组织学特征:肿瘤呈片状生长、细胞密度高、细胞浆嗜酸性、细胞核中度多形性、核分裂 易见(>10个/10HPF)、可见地图样坏死。


免疫组化:GFAP(-),Olig2(+),IDH1(R132H)(-),ATRX(存在), p53(局灶10%+),H3 K27M(-),H3 K27me3(存在),H3.3 G34R(-), CD34(-),BRAF V600E(+),Ki-67(约45%)。(图3)


图3. 多形性黄色星形细胞瘤,CNS WHO 3级。A,B:HE染色;C:OLIG2;D:KI67;E:BRAF


术后治疗及随访


术后次日2024年9月5日头颅CT及头颅磁共振增强:左顶叶病损切除术后,术区积血积液,左顶枕叶见斑片状水肿信号,增强扫描术野未见明显实性强化残留;左侧颅骨术后改变。中线结构未见明显偏移。余脑实质未见明显异常。(图4)。术后视力视野检查较术前好转(图5)。


图4. 左顶枕部病损切除术后,未见明显实性强化残留。


图5. 术后视力视野检查显示双眼视野明显好转。


2024年10月21日起予脑瘤床区6MV X线 PTV1 60Gy/30F,PTV2 54Gy/30F调强放疗(图6)。同步替莫唑胺(TMZ)化疗,辅助替莫唑胺治疗6周期。


图6. 放疗视野图和体积-剂量曲线图。


患儿目前头痛明显好转,无恶心呕吐,有视物扭曲,无视物模糊,无视力下降。查体:神清,精神可,对答切题、流利,记忆力可,双侧瞳孔等大等圆,直径3mm,双眼对光反应灵敏,双眼闭合有力,双眼视物模糊,双眼外侧视野异常,无复视,颈软,无抵抗,额纹对称,鼻唇沟对称,伸舌居中,双肺呼吸音清,未闻及啰音,心脏听诊无殊,腹平软,无压痛及反跳痛,四肢肌力肌张力正常,膝腱反射可引出,双侧巴氏征阴性,指鼻试验阴性,一字步阴性,闭目难立征阴性。


讨论


多形性黄色星形细胞瘤(Pleomorphic xanthoastrocytoma,PXA)又名间变性多形性黄色瘤型星形细胞瘤,而在最新的2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类(第五版)中,将其归属于局限性星形细胞胶质瘤,且不再使用“间变性”命名,同时将其定义为CNS WHO 2~3级[1]


PXA是一种具有多形性、梭形细胞和黄色瘤(脂质化)细胞的星形细胞瘤,常伴有大量嗜酸性颗粒小体和网织蛋白沉积,特征性为BRAF p.V600E突变(或其他 MAPK 通路基因改变)和纯合性CDKN2A和(或)CDKN2B缺失。CNS WHO 2级指定为核分裂<5个/10 HPF(相当于<2.5个/mm²),显示≥5个核分裂/10 HPF(相当于≥2.5个/mm²)的肿瘤为CNS WHO 3级[2]。该患儿不仅存在BRAF p.V600E突变和CDKN2A基因的纯合性缺失,同时为TERT启动子C228T突变型,提示肿瘤具有更高的侵袭性,CNS WHO 3级[3]


PXA在中枢神经系统原发性肿瘤占比<0.3%,年发病率<0.7例/10万人。男性和女性患者的发病率相同,好发于儿童和年轻人[4]。临床上患者多表现为长期癫痫发作,生长于小脑和脊髓部位肿瘤可出现相应的症状。在影像学上,PXA通常位于幕上,经常是囊性的,累及大脑皮层及上覆的软脑膜。CT和MRI均可显示肿瘤和(或)囊性变部分。


在最新的2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类(第五版)中,将PXA归属于局限性星形细胞胶质瘤,相较于弥漫性胶质瘤,局限性星形细胞胶质瘤预后相对较好的前提是手术全切除肿瘤,但局限性并不代表低级别,同样面临肿瘤残留、进展或复发后治疗困难的问题。由于CNS WHO 2级PXA倾向于复发、播散并进展为更高级别的PXA,早期干预并进行完整的手术切除非常关键,在完全切除后需要随访观察。CNS WHO 3级PXA患者应在手术切除后行放疗或靶向治疗,尤其是当无法实现完全切除时[5,6]


由于该肿瘤发病率低,目前尚未出版相应的治疗指南。多是以病例报告和病例系列为指导进行最佳治疗。有报道称原发灶进行充分切除后有必要加用辅助放化疗,尤其是在治疗侵袭性更强的PXA病例中[7,8]


另外,PXA肿瘤携带BRAF基因突变,BRAF抑制剂已被证明可改善肿瘤进展。MEK抑制剂联合治疗可能改善肿瘤控制和患者生存。使用BRAF和MEK抑制剂对BRAF V600E突变的PXA进行双药治疗可能会延缓肿瘤进展[9]。维莫非尼作为BRAF V600E激酶的口服选择性丝氨酸苏氨酸激酶激活酶抑制剂,在复发性BRAF V600E阳性脑肿瘤中具有良好的抗肿瘤活性,且不良反应可控[10]


由于PXA总体发病率低,目前尚无标准治疗方案,但手术切除仍是PXA治疗的基础,对于未能全切除或复发的患者,仍需采取放化疗等综合治疗,且预后欠佳。目前针对脑胶质瘤分子靶点的靶向药物尚少,基因和分子生物学标志物检测的广泛应用,为胶质瘤的精准治疗提供了更多的治疗靶点和研究方向。


参考文献


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1.Louis DN, Perry A, Wesseling P, et al. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary[J]. Neuro Oncol,2021,23(8):1231-1251.
2.Zhang H, Ma XJ, Xiang XP, et al. Clinical, Morphological, and Molecular Study on Grade 2 and 3 Pleomorphic Xanthoastrocytoma[J]. Curr Oncol,2023,30(2):2405-2416.
3.Naosuke N, Takashi O,Ji-Eun O, et al. TERT promoter mutations in primary and secondary glioblastomas[J]. Acta Neuropathol, 2013,126(6):931-937.                  
4.Quinn T, Gino Cioff, Haley Gittleman et al. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2012-2016[J]. Neuro Oncal, 2019, 21(Suppl 5): v1-v100.
5.Swati M, Iman D, Ajay G et al. The evolution of pleomorphic xanthoastrocytoma: from genesis to molecular alterations and mimics[J]. Lab Invest, 2022,102(7):670-681.
6.Zhiying L,  Runwei Yang, Haojie, et al. Pleomorphic xanthoastrocytoma, anaplastic pleomorphic xanthoastrocytoma, and epithelioid glioblastoma: Case series with clinical characteristics, molecular features and progression relationship[J]. Clin Neurol Neurosurg, 2022,221:107379.
7.Beatrice D, Silvia S, Virginia M, et al. Pleomorphic Xanthoastrocytoma: a single institution retrospective analysis and a review of the literature[J]. Radiol Med, 2022,127(10):1134-1141.
8.Daphne BS, Yun Y, Amanda C, et al.  Pediatric Pleomorphic Xanthoastrocytoma: A National Database Inquiry on Current Treatment Approaches in the United States[J]. Cancer Rep (Hoboken), 2021,4(6):e1415.
9.Karolina K,  Juan C, Octavio D, et al.  BRAF/MEK Dual Inhibitors Therapy in Progressive and Anaplastic Pleomorphic Xanthoastrocytoma: Case Series and Literature Review[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2022,20(11):1193-1202.
10.Theodore N, Kellie J,  John C et al.  Phase I study of vemurafenib in children with recurrent or progressive BRAFV600E mutant brain tumors: Pacific Pediatric Neuro-Oncology Consortium study (PNOC-002)[J]. Oncotarget, 2020,11(21):1942-1952.


(本文由浙二神外周刊原创,儿科徐晓晓主治医师整理,儿科冯建华主任医师、儿科程海英主任医师、放射科蒋飚主任医师、病理科许晶虹副主任医师、放疗科张婷主任医师,神经外科徐锦芳主任医师审校,张建民主任终审)

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